Een fase Ib/II-studie van BY101298, een orale DNA-PK-remmer, gecombineerd met radiotherapie bij patiënten met kwaadaardige solide tumoren

Inclusiecriteria:

• 1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten, ≥ 18 en ≤ 75 jaar oud (inclusief op het moment van geïnformeerde toestemming).

  2. Histologisch of cytologisch gediagnosticeerde solide tumoren met indicaties voor radiotherapie na evaluatie door de onderzoeker (radiotherapielocaties zijn uitgesloten voor patiënten met primaire hersentumoren en/of hersenmetastasen). Radiotherapietechnieken kunnen IMRT, IGRT, VMAT of TOMO zijn, behalve SBRT en SRS.

  3. Cohort 1: Patiënten met lokaal gevorderde/gevorderde kwaadaardige solide tumoren die radiotherapie zullen krijgen voor niet-radicale doeleinden, zoals radiotherapie voor niet-oligometastatische tumoren 4.Cohort 2: Radiotherapie voor radicale doeleinden [inclusief, maar niet beperkt tot, radiotherapie voor residuele of oligofocale laesies met stabiele ziekte of gedeeltelijke respons (SD, PR) na systemische behandeling, sequentiële chemoradiotherapie of niet geschikt voor chemotherapie] met ten minste één meetbare laesie aanwezig in het stralingsveld volgens de RECIST 1.1-criteria, en radiotherapiedosis daarna elke radiotherapierichtlijn voor vaste tumoren. De segmentatiemethode is conventionele segmentatie.

  5. Na het verkrijgen van RP2D-doses in fase Ib werden uitgebreide onderzoeken uitgevoerd voor specifieke indicaties in respectievelijk cohort 1 en cohort 2. 6. Levensverwachting ≥ 3 maanden (cohort 1) en ≥ 6 maanden (cohort 2). 7. De laesies buiten het stralingsveld worden doorgaans gestabiliseerd, beoordeeld door de onderzoeker.

  8.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus 0 tot 1. (Als de symptomen worden veroorzaakt door tumorlaesies op het gebied van radiotherapie, scoort de ECOG 0-2 punten) 9.Adequate orgaan- en beenmergfunctie. Laboratoriumtests die aan de volgende criteria voldoen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (zonder bloedtransfusie, erytropoëtine, recombinant humaan trombopoëtine of koloniestimulerende factortherapie, nierfunctievervangende therapie, enz., binnen 14 dagen voorafgaand aan het screeningsonderzoek) 10. Begrijp en ben bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen en in staat te zijn het onderzoeksprotocol voor behandeling, bezoeken en andere onderzoeksprocedures te volgen.

Uitsluitingscriteria:

• 1.Behandeld met DNA-PK-remmers. 2. Potentiële risico's op perforatie, bloeding of andere onaanvaardbare risico's na behandeling beoordeeld door de onderzoeker. 3. Radiotherapielocaties zijn primaire hersentumoren en/of hersenmetastasen. 4. Eerdere behandeling met een van de volgende: Patiënten die systemische chemotherapie, traditionele Chinese geneeskunde voor antitumorindicaties of andere antitumormedicijnen (waaronder endocriene therapie, moleculair gerichte therapie, immuuntherapie, biologische therapie, etc.) hebben gekregen binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) ) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of degenen die deze medicijnen tijdens het onderzoek moeten blijven ontvangen. B. Radiotherapie ontvangen in het geplande radiotherapiegebied (herbehandeling en meervoudige radiotherapie op dezelfde plaats moeten in principe worden uitgesloten); C. De patiënt heeft eerder op een andere locatie radiotherapie gekregen, tenzij er geen potentieel risico bestaat op basis van de door de onderzoeker beoordeelde OAR-blootstelling; D. Chinees troditioneel geneesmiddel (Chinees patentgeneesmiddel) met antitumorindicaties ontvangen binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

  5. Een grote operatie (craniotomie, thoracotomie of laparotomie) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en een operatie is gepland tijdens de onderzoeksperiode.

  6. Hersenmetastasen (behalve asymptomatisch, stabiel gedurende meer dan 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis en waarvoor gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis geen behandeling met steroïden nodig is, geen beeldvormingsbevindingen van uitgesproken oedeem rond de tumorlaesie), aanwezigheid van meningeale metastase of hersenstammetastase, of aanwezigheid van compressie van het ruggenmerg.

  7.Gelijktijdig met andere maligniteiten die de verwachte levensverwachting van de patiënt kunnen beïnvloeden.

  8. Beenmergtransplantaties en/of orgaantransplantaties hebben ondergaan, inclusief allogene stamceltransplantaties.

  9.Toxiciteiten als gevolg van eerdere antitumortherapie die niet zijn hersteld naar CTCAE versie 5.0 graad 1 of lager, behalve CTCAE (V5.0) Graad 2 perifere neurotoxiciteit en alopecia van welke graad dan ook, en andere toxiciteit waarbij geen veiligheidsrisico is beoordeeld door de onderzoeker.

  10. Patiënten met derde lacunaire effusie (zoals grote pleurale effusie, ascites of pericardiale effusie) die moeilijk onder controle te houden is en herhaalde drainage vereist.

  11. Ernstige of ongecontroleerde ziekten zoals beoordeeld door de onderzoeker, inclusief maar niet beperkt tot: ernstige of ongecontroleerde diabetes (nuchtere bloedglucose ≥ 10 mmol/l), slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg onder gestandaardiseerde antihypertensieve behandelingen), epilepsie, chronische obstructieve longziekte, interstitiële pneumonie, pulmonale interstitiële fibrose, ziekte van Parkinson, actieve bloeding, ongecontroleerde infectie.

Cognitieve disfunctie, geschiedenis van psychiatrische stoornissen, andere ongecontroleerde bijkomende ziekten, alcoholverslaving, hormoonafhankelijkheid of drugsmisbruik.

Voorgeschiedenis van immuundeficiëntie, waaronder HIV-antilichaampositief, andere verworven of aangeboren immuundeficiëntieziekte, of voorgeschiedenis van orgaantransplantatie.

HBsAg- of HBcAb-positief en HBV-DNA-titertest in perifeer bloed ≥ 200 IE/ml of ≥ 1000 kopieën/ml of boven de bovengrens van de normale waarde op de onderzoekslocatie; HCV-antilichaamtest positief en HCV-RNA-test boven de bovengrens van de normale waarde op de onderzoekslocatie; treponema pallidum-specifiek antilichaam positief.

Klinisch ernstige gastro-intestinale disfunctie die de inname, het transport of de absorptie van geneesmiddelen in gevaar kan brengen. Bijvoorbeeld onvermogen om orale medicatie in te nemen, oncontroleerbare misselijkheid of braken, voorgeschiedenis van massale gastro-intestinale resectie, voorgeschiedenis van gastro-intestinale zweren en gastro-intestinale bloedingen binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis, onbehandelde terugkerende diarree, onbehandelde maagziekte die langdurig gebruik van PPI vereist zuuronderdrukkers, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, enz.

Eerdere schildklierdisfunctie of onvermogen om de schildklierfunctie binnen normale grenzen te houden, zelfs met medische therapie.

12. Hartstoornissen, waaronder een van de volgende: myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, hartfalen geclassificeerd als klasse II/III/IV volgens de functionele classificatie van de New York Heart Association (NYHA), onstabiele angina pectoris en onstabiele aritmie.

Linkerventrikel-ejectiefractie LVEF < 50%, aangetoond door echocardiografie. QT-interval gecorrigeerd met behulp van de formule van Fridericia: QTcF > 470 msec (vrouwen), QTcF > 450 msec (mannen).

13. Zwanger (positieve zwangerschapstest vóór toediening) of borstvoeding gevend. 14. Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid (bijv. anafylactische shock) of overgevoeligheid voor hulpstoffen of andere ingrediënten die verband houden met het onderzoeksgeneesmiddel.

15. Levend verzwakt vaccin ontvangen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis. 16. Andere factoren die door de onderzoeker als ongeschikt worden beschouwd voor deelname aan het onderzoek.