Badanie fazy Ib/II dotyczące BY101298, doustnego inhibitora DNA-PK, w połączeniu z radioterapią u pacjentów ze złośliwymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• 1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 i ≤ 75 lat (włącznie w momencie wyrażenia świadomej zgody).

  2.guzy lite zdiagnozowane histologicznie lub cytologicznie, ze wskazaniami do radioterapii po ocenie badacza (miejsca radioterapii są wyłączone w przypadku pacjentów z pierwotnymi guzami mózgu i/lub przerzutami do mózgu). Technikami radioterapii mogą być IMRT, IGRT, VMAT lub TOMO, z wyjątkiem SBRT i SRS.

  3. Kohorta 1: Pacjenci z miejscowo zaawansowanymi/zaawansowanymi złośliwymi guzami litymi, którzy będą poddani radioterapii w celach nieradykalnych, takich jak radioterapia guzów nieoligoprzerzutowych 4. Kohorta 2: Radioterapia w celach radykalnych [w tym między innymi radioterapia w przypadku zmian resztkowych lub oligoogniskowych o stabilnej chorobie lub częściowej odpowiedzi (SD, PR) po leczeniu systemowym, sekwencyjnej chemioradioterapii lub nienadających się do chemioterapii] z co najmniej jedną mierzalną zmianą obecną w polu napromieniania zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 i dawką radioterapii po wytyczne dotyczące radioterapii każdego guza litego. Metodą segmentacji jest segmentacja konwencjonalna.

  5. Po uzyskaniu dawek RP2D w fazie Ib przeprowadzono rozszerzone badania w określonych wskazaniach odpowiednio w kohorcie 1 i kohorcie 2. 6. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące (kohorta 1) i ≥ 6 miesięcy (kohorta 2). 7. Zmiany poza polem promieniowania mają tendencję do stabilizacji, co ocenia badacz.

  8.Status sprawnościowy Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 do 1. (Jeśli objawy są spowodowane zmianami nowotworowymi w obszarze radioterapii, punktacja ECOG 0-2 punkty) 9.Adekwatna funkcja narządów i szpiku kostnego. Badania laboratoryjne spełniające poniższe kryteria w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (bez transfuzji krwi, erytropoetyny, terapii rekombinowaną ludzką trombopoetyną lub czynnikiem stymulującym kolonie, terapii nerkozastępczej itp. w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym) 10. Rozumieć i chcieć podpisać pisemną świadomą zgodę oraz być w stanie przestrzegać protokołu badania dotyczącego leczenia, wizyt i innych procedur badania.

Kryteria wyłączenia:

• 1.Leczone inhibitorami DNA-PK. 2. Potencjalne ryzyko perforacji, krwawienia lub innego niedopuszczalnego ryzyka po leczeniu ocenione przez badacza. 3. Miejscami radioterapii są pierwotne guzy mózgu i/lub przerzuty do mózgu. 4. Wcześniejsze leczenie którymkolwiek z poniższych: a. Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię ogólnoustrojową, tradycyjną medycynę chińską ze wskazań przeciwnowotworowych lub inne leki przeciwnowotworowe (w tym terapię hormonalną, terapię celowaną molekularnie, immunoterapię, terapię biologiczną itp.) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) ) przed pierwszą dawką badanego leku lub tych, którzy muszą kontynuować przyjmowanie tych leków w trakcie badania. B. Otrzymana radioterapia w zakresie planowanej radioterapii (z zasady należy wykluczyć radioterapię powtarzaną i wielokursową w tym samym miejscu); C. Pacjent był wcześniej poddawany radioterapii w innym miejscu, chyba że nie ma potencjalnego ryzyka na podstawie oceny narażenia na OAR przez badacza; D. Otrzymał chiński lek tradycyjny (chińska medycyna patentowa) ze wskazaniami przeciwnowotworowymi w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku.

  5.Duża operacja (kraniotomia, torakotomia lub laparotomia) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, a operacja jest zaplanowana w okresie badania.

  6. Przerzuty do mózgu (z wyjątkiem bezobjawowych, stabilnych przez ponad 4 tygodnie przed pierwszą dawką i niewymagających terapii steroidami przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką, w badaniach obrazowych nie stwierdza się wyraźnego obrzęku wokół zmiany nowotworowej), obecność opon mózgowo-rdzeniowych przerzuty lub przerzuty do pnia mózgu lub obecność ucisku na rdzeń kręgowy.

  7. Współistniejące z innymi nowotworami złośliwymi, które mogą mieć wpływ na oczekiwaną długość życia pacjenta.

  8. Przeszli przeszczep szpiku kostnego i/lub przeszczepy narządów, w tym allogeniczne przeszczepy komórek macierzystych.

  9. Toksyczności spowodowane wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, które nie powróciły do ​​wersji 5.0 CTCAE stopnia 1 lub niższego, z wyjątkiem CTCAE (V5.0) Neurotoksyczność obwodowa stopnia 2 i łysienie dowolnego stopnia oraz inna toksyczność, która nie stwarza ryzyka bezpieczeństwa ocenionego przez badacza.

  10. Pacjenci z trzecim wysiękiem lakunarnym (takim jak duży wysięk w jamie opłucnej, wodobrzusze lub wysięk osierdziowy), który jest trudny do kontrolowania i wymaga wielokrotnego drenażu.

  11. Poważne lub niekontrolowane choroby według oceny badacza, w tym między innymi: ciężka lub niekontrolowana cukrzyca (glikemia na czczo ≥ 10 mmol/l), źle kontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg w ramach standardowych schematów leczenia hipotensyjnego), padaczka, przewlekła obturacyjna choroba płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, śródmiąższowe zwłóknienie płuc, choroba Parkinsona, aktywne krwawienia, niekontrolowane zakażenie.

Zaburzenia funkcji poznawczych, zaburzenia psychiczne w wywiadzie, inne niekontrolowane choroby współistniejące, uzależnienie od alkoholu, uzależnienie od hormonów lub nadużywanie narkotyków.

Historia niedoborów odporności, w tym dodatnich przeciwciał przeciwko HIV, inna nabyta lub wrodzona choroba niedoboru odporności lub historia przeszczepiania narządów.

HBsAg lub HBcAb dodatni i miano HBV DNA krwi obwodowej ≥ 200 IU/ml lub ≥ 1000 kopii/ml lub powyżej górnej granicy normy w ośrodku badawczym; Wynik testu na przeciwciała HCV dodatni, a wynik testu RNA HCV powyżej górnej granicy normy w miejscu badania; dodatni wynik przeciwciał swoistych dla treponema pallidum.

Klinicznie poważne zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą utrudniać przyjmowanie, transport lub wchłanianie leku. Na przykład niemożność przyjmowania leków doustnych, niekontrolowane nudności lub wymioty, rozległa resekcja przewodu pokarmowego w wywiadzie, wrzody żołądka i krwawienia z przewodu pokarmowego w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką, nieleczona nawracająca biegunka, nieleczona choroba żołądka wymagająca długotrwałego stosowania IPP leki zmniejszające kwasowość, choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego itp.

Wcześniejsza dysfunkcja tarczycy lub niemożność utrzymania jej w normalnych granicach, nawet podczas leczenia farmakologicznego.

12. Dysfunkcja serca, w tym którekolwiek z poniższych: zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niewydolność serca sklasyfikowana w klasie II/III/IV według klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association (NYHA), niestabilna dusznica bolesna i niestabilna arytmia.

Frakcja wyrzutowa lewej komory LVEF < 50% wykazana w badaniu echokardiograficznym. Odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericii: QTcF > 470 ms (kobiety), QTcF > 450 ms (mężczyźni).

13.Ciąża (pozytywny test ciążowy przed podaniem dawki) lub karmiąca piersią. 14. Historia ciężkiej nadwrażliwości (np. wstrząsu anafilaktycznego) lub nadwrażliwości na substancje pomocnicze lub inne składniki związane z badanym lekiem.

15.Otrzymano żywą, atenuowaną szczepionkę w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką. 16. Inne czynniki uznane przez badacza za nieodpowiednie do włączenia do badania.