Исследование фазы Ib/II BY101298, перорального ингибитора ДНК-ПК, в сочетании с лучевой терапией у пациентов со злокачественными солидными опухолями

Критерии включения:

• 1. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 и ≤ 75 лет (включительно на момент информированного согласия).

  2. гистологически или цитологически диагностированные солидные опухоли с показаниями к лучевой терапии после оценки исследователя (участки лучевой терапии исключаются для пациентов с первичными опухолями головного мозга и/или метастазами в головной мозг). Методами лучевой терапии могут быть IMRT, IGRT, VMAT или TOMO, за исключением SBRT и SRS.

  3. Когорта 1: Пациенты с местно-распространенными/распространенными злокачественными солидными опухолями, которые будут получать лучевую терапию для нерадикальных целей, например лучевую терапию при неолигометастатических опухолях. 4. Когорта 2: Лучевая терапия для радикальных целей [включая, помимо прочего, лучевую терапию для остаточных или олигофокальных поражений со стабильным заболеванием или частичным ответом (SD, PR) после системного лечения, последовательной химиолучевой терапии или непригодности для химиотерапии] с наличием по крайней мере одного измеримого поражения в поле облучения в соответствии с критериями RECIST 1.1 и следующей дозой лучевой терапии каждое руководство по лучевой терапии солидных опухолей. Метод сегментации представляет собой традиционную сегментацию.

  5. После получения доз RP2D в фазе Ib были проведены расширенные исследования по конкретным показаниям в когорте 1 и когорте 2 соответственно. 6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев (когорта 1) и ≥ 6 месяцев (когорта 2). 7. Поражения вне поля радиации, как правило, стабилизируются исследователем.

  8. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. (Если симптомы вызваны опухолевыми поражениями в области лучевой терапии, ECOG оценивается в 0–2 балла) 9. Адекватная функция органов и костного мозга. Лабораторные исследования, соответствующие следующим критериям, в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата (без переливания крови, терапии эритропоэтином, рекомбинантным человеческим тромбопоэтином или колониестимулирующим фактором, заместительной почечной терапии и т. д. в течение 14 дней до скринингового обследования) 10. Понимать и быть готовым подписать письменное информированное согласие и быть в состоянии следовать протоколу исследования в отношении лечения, посещений и других процедур исследования.

Критерий исключения:

• 1. Обработка ингибиторами ДНК-РК. 2. Потенциальные риски перфорации, кровотечения или другие неприемлемые риски после лечения, оцененные исследователем. 3. Местами лучевой терапии являются первичные опухоли головного мозга и/или метастазы в головной мозг. 4. Предыдущее лечение любым из следующих методов: a. Пациенты, получавшие системную химиотерапию, средства традиционной китайской медицины по противоопухолевым показаниям или другие противоопухолевые препараты (включая эндокринную терапию, молекулярную таргетную терапию, иммунотерапию, биологическую терапию и т. д.) в течение 4 недель или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) ) до приема первой дозы исследуемого препарата или те, кому необходимо продолжать прием этих препаратов во время исследования. б. Получали лучевую терапию в запланированном направлении лучевой терапии (повторный курс и многокурсовая лучевая терапия в одном месте должны быть исключены в принципе); в. Пациент ранее получал лучевую терапию в другом месте, если только нет потенциального риска, основанного на воздействии OAR, оцененного исследователем; д. Получали китайское традиционное лекарство (китайское патентное лекарство) с противоопухолевыми показаниями в течение 2 недель до первичного введения исследуемого препарата.

  5. Крупное хирургическое вмешательство (краниотомия, торакотомия или лапаротомия) в течение 4 недель до введения первой дозы исследуемого препарата, и операция запланирована в течение периода исследования.

  6. Метастазы в головной мозг (кроме бессимптомных, стабильных в течение более 4 недель до введения первой дозы и не требующих стероидной терапии в течение как минимум 4 недель до первой дозы, отсутствия при визуализации выраженного отека вокруг опухолевого поражения), наличия менингеальных поражений. метастазы или метастазы в стволе головного мозга или наличие компрессии спинного мозга.

  7.Сочетание с другими злокачественными новообразованиями, которые могут повлиять на ожидаемую продолжительность жизни пациента.

  8. Перенесли трансплантацию костного мозга и/или органов, включая трансплантацию аллогенных стволовых клеток.

  9. Токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии, которая не восстановилась до CTCAE версии 5.0, степени 1 или ниже, за исключением CTCAE (V5.0). Периферическая нейротоксичность 2 степени и алопеция любой степени, а также другая токсичность, не представляющая риска для безопасности, оцененная исследователем.

  10. Пациенты с третьим лакунарным выпотом (например, большим плевральным выпотом, асцитом или перикардиальным выпотом), который трудно контролировать и требует повторного дренирования.

  11. Серьезные или неконтролируемые заболевания по оценке исследователя, включая, помимо прочего: тяжелый или неконтролируемый диабет (уровень глюкозы в крови натощак ≥ 10 ммоль/л), плохо контролируемую гипертензию (систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт.ст. при стандартизированных антигипертензивных режимах), эпилепсия, хроническая обструктивная болезнь легких, интерстициальная пневмония, интерстициальный фиброз легких, болезнь Паркинсона, активное кровотечение, неконтролируемая инфекция.

Когнитивная дисфункция, психические расстройства в анамнезе, другие неконтролируемые сопутствующие заболевания, алкогольная зависимость, гормональная зависимость или злоупотребление наркотиками.

Иммунодефицит в анамнезе, включая положительный результат на антитела к ВИЧ, другие приобретенные или врожденные заболевания иммунодефицита или трансплантация органов в анамнезе.

HBsAg или HBcAb положительный, а титр ДНК HBV в периферической крови ≥ 200 МЕ/мл или ≥ 1000 копий/мл или выше верхнего предела нормального значения в месте исследования; Тест на антитела к ВГС положительный, а тест на РНК ВГС выше верхнего предела нормального значения в месте исследования; Положительный результат на антитела, специфичные к бледной трепонеме.

Клинически серьезная желудочно-кишечная дисфункция, которая может поставить под угрозу прием, транспорт или всасывание лекарств. Например, невозможность принимать лекарства перорально, неконтролируемая тошнота или рвота, массивная резекция желудочно-кишечного тракта в анамнезе, язва желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе в течение 6 месяцев до приема первой дозы, нелеченая рецидивирующая диарея, нелеченное заболевание желудка, требующее длительного применения ИПП. кислотосупрессоры, болезнь Крона, язвенный колит и т. д.

Предшествующая дисфункция щитовидной железы или неспособность поддерживать функцию щитовидной железы в нормальных пределах даже при медикаментозной терапии.

12. Сердечная дисфункция, включая любое из следующего: инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, сердечная недостаточность, отнесенная к классу II/III/IV в соответствии с функциональной классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия и нестабильная аритмия.

Фракция выброса левого желудочка ФВЛЖ < 50% по данным эхокардиографии. Интервал QT скорректирован по формуле Фридерисии: QTcF > 470 мс (женщины), QTcF > 450 мс (мужчины).

13. Беременные (положительный тест на беременность перед применением) или кормящие грудью. 14. История серьезной гиперчувствительности (например, анафилактического шока) или гиперчувствительности к вспомогательным веществам или другим ингредиентам, связанным с исследуемым препаратом.

15. Получили живую аттенуированную вакцину в течение 28 дней до введения первой дозы. 16. Другие факторы, которые исследователь считает неподходящими для включения в исследование.