Um estudo de fase Ib/II de BY101298, um inibidor oral de DNA-PK, combinado com radioterapia em pacientes com tumores sólidos malignos

Critério de inclusão:

• 1.Pacientes do sexo masculino ou feminino, ≥ 18 e ≤ 75 anos de idade (inclusive no momento do consentimento informado).

  2. tumores sólidos diagnosticados histologicamente ou citologicamente com indicações para radioterapia após avaliação pelo investigador (os locais de radioterapia são excluídos para pacientes com tumores cerebrais primários e/ou metástases cerebrais). As técnicas de radioterapia poderiam ser IMRT, IGRT, VMAT ou TOMO, exceto SBRT e SRS.

  3. Coorte 1: Pacientes com tumores sólidos malignos localmente avançados/avançados que receberão radioterapia para fins não radicais, como radioterapia para tumores não oligometastáticos 4. Coorte 2: Radioterapia para fins radicais [incluindo, mas não limitado a, radioterapia para lesões residuais ou oligofocais com doença estável ou resposta parcial (SD, PR) após tratamento sistêmico, quimiorradioterapia sequencial ou não adequada para quimioterapia] com pelo menos uma lesão mensurável presente no campo de radiação de acordo com os critérios RECIST 1.1 e dose de radioterapia após cada diretriz de radioterapia para tumores sólidos. O método de segmentação é a segmentação convencional.

  5. Após a obtenção das doses de RP2D na Fase Ib, foram realizados estudos alargados em indicações específicas na coorte 1 e na Coorte 2, respetivamente. 6. Expectativa de vida ≥ 3 meses (coorte 1) e ≥ 6 meses (coorte 2). 7.As lesões fora do campo de radiação tendem a ser estabilizadas avaliadas pelo investigador.

  8.Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 1. (Se os sintomas forem causados ​​por lesões tumorais no campo de radioterapia, pontuação ECOG 0-2 pontos) 9.Função adequada dos órgãos e da medula óssea. Testes laboratoriais que atendam aos seguintes critérios nos 7 dias anteriores à primeira dose do tratamento do estudo (sem transfusão de sangue, eritropoietina, trombopoietina humana recombinante ou terapia com fator estimulador de colônias, terapia de substituição renal, etc., nos 14 dias anteriores ao exame de triagem) 10. Compreender e estar disposto a assinar o consentimento informado por escrito e ser capaz de seguir o protocolo do estudo para tratamento, visitas e outros procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

• 1.Tratado com inibidores de DNA-PK. 2.Riscos potenciais de perfuração, sangramento ou outros riscos inaceitáveis ​​após tratamento avaliado pelo investigador 3.Os locais de radioterapia são tumores cerebrais primários e/ou metástases cerebrais 4.Tratamento prévio com qualquer um dos seguintes: a. Pacientes que receberam quimioterapia sistêmica, medicina tradicional chinesa para indicações antitumorais ou outros medicamentos antitumorais (incluindo terapia endócrina, terapia molecular direcionada, imunoterapia, terapia biológica, etc.) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo). ) antes da primeira dose do medicamento do estudo, ou aqueles que precisam continuar recebendo esses medicamentos durante o estudo. b. Recebeu radioterapia no campo de radioterapia planejado (a radioterapia com recurso e vários cursos no mesmo local deve ser excluída em princípio); c. O paciente já recebeu radioterapia em outro local, a menos que não haja risco potencial com base na exposição ao OAR avaliada pelo investigador; d. Recebeu medicamento tradicional chinês (medicamento patenteado chinês) com indicações antitumorais 2 semanas antes da administração inicial do medicamento experimental.

  5.Cirurgia de grande porte (craniotomia, toracotomia ou laparotomia) nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo e a cirurgia está agendada durante o período do estudo.

  6. Metástase cerebral (exceto assintomática, estável por mais de 4 semanas antes da primeira dose e sem necessidade de terapia com esteróides por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose, sem achados de imagem de edema acentuado ao redor da lesão tumoral), presença de meninge metástase ou metástase no tronco cerebral, ou presença de compressão da medula espinhal.

  7.Concomitante com outras doenças malignas que podem afetar a expectativa de vida do paciente.

  8. Foram submetidos a transplantes de medula óssea e/ou transplantes de órgãos, incluindo transplantes alogênicos de células-tronco.

  9. Toxicidades de terapia antitumoral anterior que não se recuperaram para CTCAE versão 5.0 Grau 1 ou inferior, exceto CTCAE (V5.0) Neurotoxicidade periférica de grau 2 e alopecia de qualquer grau e outras toxicidades que não apresentem risco de segurança avaliado pelo investigador.

  10.Pacientes com terceiro derrame lacunar (como grande derrame pleural, ascite ou derrame pericárdico) que é difícil de controlar e requer drenagem repetida.

  11. Doenças graves ou não controladas avaliadas pelo investigador, incluindo, mas não se limitando a: Diabetes grave ou não controlado (glicemia em jejum ≥ 10 mmol/L), hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg sob regimes anti-hipertensivos padronizados), epilepsia, doença pulmonar obstrutiva crônica, pneumonia intersticial, fibrose intersticial pulmonar, doença de Parkinson, sangramento ativo, infecção não controlada.

Disfunção cognitiva, história de transtornos psiquiátricos, outras doenças concomitantes não controladas, dependência de álcool, dependência hormonal ou abuso de drogas.

História de imunodeficiência, incluindo anticorpos anti-HIV positivos, outra doença de imunodeficiência adquirida ou congênita ou história de transplante de órgãos.

HBsAg ou HBcAb positivo e teste de título de DNA de HBV no sangue periférico ≥ 200 UI/mL ou ≥ 1000 cópias/mL ou acima do limite superior do valor normal no local do estudo; Teste de anticorpos do HCV positivo e teste de RNA do HCV acima do limite superior do valor normal no local do estudo; anticorpo específico para treponema pallidum positivo.

Disfunção gastrointestinal clinicamente grave que pode comprometer a ingestão, transporte ou absorção do medicamento. Por exemplo, incapacidade de tomar medicação oral, náuseas ou vómitos incontroláveis, história de ressecção gastrointestinal maciça, história de úlcera gastrointestinal e hemorragia gastrointestinal nos 6 meses anteriores à primeira dose, diarreia recorrente não tratada, doença estomacal não tratada que requer uso prolongado de IBP supressores de ácido, doença de Crohn, colite ulcerativa, etc.

Disfunção tireoidiana prévia ou incapacidade de manter a função tireoidiana dentro dos limites normais, mesmo com terapia médica.

12. Disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes: infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, insuficiência cardíaca classificada como Classe II/III/IV de acordo com a Classificação Funcional da New York Heart Association (NYHA), angina de peito instável e arritmia instável.

Fração de ejeção do ventrículo esquerdo FEVE < 50% demonstrada pela ecocardiografia. Intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia: QTcF > 470 mseg (mulheres), QTcF > 450 mseg (homens).

13.Grávida (teste de gravidez positivo antes da dosagem) ou lactante. 14.Histórico de hipersensibilidade grave (por exemplo, choque anafilático) ou hipersensibilidade a excipientes ou outros ingredientes associados ao medicamento em estudo.

15.Recebeu vacina viva atenuada 28 dias antes da primeira dose. 16.Outros fatores considerados inadequados para inscrição no estudo pelo investigador.