Studie fáze Ib/II BY101298, perorálního inhibitoru DNA-PK, v kombinaci s radioterapií u pacientů s maligními pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

• 1. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 a ≤ 75 let (včetně v době informovaného souhlasu).

  2.histologicky nebo cytologicky diagnostikované solidní nádory s indikací k radioterapii po vyhodnocení zkoušejícím (místa radioterapie jsou vyloučena u pacientů s primárními mozkovými nádory a/nebo mozkovými metastázami). Radioterapeutické techniky mohou být IMRT, IGRT, VMAT nebo TOMO, kromě SBRT a SRS.

  3. Skupina 1: Pacienti s lokálně pokročilým/pokročilým zhoubným solidním nádorem, kteří budou dostávat radioterapii pro neradikální účely, jako je radioterapie pro neoligometastatické nádory 4. Skupina 2: Radioterapie pro radikální účely [včetně, ale bez omezení, radioterapie pro reziduální nebo oligofokální léze se stabilním onemocněním nebo částečnou odpovědí (SD, PR) po systémové léčbě, sekvenční chemoradioterapii nebo nevhodné pro chemoterapii] s alespoň jednou měřitelnou lézí přítomnou v radiačním poli podle kritérií RECIST 1.1 a následující dávkou radioterapie každé doporučení pro radioterapii solidních nádorů. Metoda segmentace je konvenční segmentace.

  5.Po získání dávek RP2D ve fázi Ib byly provedeny rozšířené studie ve specifických indikacích v kohortě 1 a kohortě 2, respektive 6. Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce (kohorta 1) a ≥ 6 měsíců (kohorta 2). 7. Léze mimo radiační pole mají tendenci být stabilizovány a hodnoceny zkoušejícím.

  8.Výkonnostní stav východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 až 1. (Pokud jsou symptomy způsobeny nádorovými lézemi v oblasti radioterapie, skóre ECOG 0-2 body) 9.Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně. Laboratorní testy, které do 7 dnů před první dávkou studijní léčby splňují následující kritéria (bez krevní transfuze, erytropoetinu, terapie rekombinantním lidským trombopoetinem nebo faktorem stimulujícím kolonie, terapie náhrady ledvin atd., během 14 dnů před screeningovým vyšetřením) 10. Chápat a být ochoten podepsat písemný informovaný souhlas a být schopen dodržovat protokol studie pro léčbu, návštěvy a další postupy studie.

Kritéria vyloučení:

• 1.Léčeno inhibitory DNA-PK. 2.Potenciální rizika perforace, krvácení nebo jiná nepřijatelná rizika po léčbě hodnocené zkoušejícím. 3.Radioterapeutická místa jsou primární mozkové nádory a/nebo mozkové metastázy. Pacienti, kteří podstoupili systémovou chemoterapii, tradiční čínskou medicínu pro protinádorové indikace nebo jiná protinádorová léčiva (včetně endokrinní terapie, molekulárně cílené terapie, imunoterapie, biologické terapie atd.) během 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší). ) před první dávkou studovaného léku nebo ti, kteří potřebují pokračovat v užívání těchto léků během studie. b. Přijatá radioterapie v plánované radioterapii (rekurzní a vícekurzová radioterapie na stejném místě by měla být v zásadě vyloučena); C. Pacient již dříve podstoupil radioterapii na jiném místě, pokud neexistuje žádné potenciální riziko založené na expozici OAR hodnocené zkoušejícím; d. Obdržená čínská tradiční medicína (čínská patentová medicína) s protinádorovými indikacemi do 2 týdnů před počátečním podáním hodnoceného léku.

  5. Velký chirurgický zákrok (kraniotomie, torakotomie nebo laparotomie) během 4 týdnů před první dávkou studovaného léčiva a chirurgický zákrok je naplánován během období studie.

  6. Mozkové metastázy (kromě asymptomatických, stabilních déle než 4 týdny před první dávkou a nevyžadující léčbu steroidy po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou, žádné zobrazovací nálezy výrazného edému kolem nádorové léze), přítomnost meningeálních metastázy nebo metastázy mozkového kmene nebo přítomnost komprese míchy.

  7. Souběžně s jinými malignitami, které mohou ovlivnit očekávanou délku života pacienta.

  8. Podstoupili transplantaci kostní dřeně a/nebo transplantaci orgánů, včetně alogenních transplantací kmenových buněk.

  9.Toxicity z předchozí protinádorové léčby, které se nezvrátily na CTCAE verze 5.0 stupeň 1 nebo nižší, kromě CTCAE (V5.0) Periferní neurotoxicita 2. stupně a alopecie jakéhokoli stupně a další toxicita, která nemá žádné bezpečnostní riziko hodnocené zkoušejícím.

  10. Pacienti s třetím lakunárním výpotkem (jako je velký pleurální výpotek, ascites nebo perikardiální výpotek), který je obtížně kontrolovatelný a vyžaduje opakovanou drenáž.

  11. Závažná nebo nekontrolovaná onemocnění podle hodnocení zkoušejícího, včetně mimo jiné: těžkého nebo nekontrolovaného diabetu (glykémie nalačno ≥ 10 mmol/l), špatně kontrolované hypertenze (systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg při standardizovaných antihypertenzních režimech), epilepsie, chronická obstrukční plicní nemoc, intersticiální pneumonie, plicní intersticiální fibróza, Parkinsonova nemoc, aktivní krvácení, nekontrolovaná infekce.

Kognitivní dysfunkce, psychiatrické poruchy v anamnéze, jiná nekontrolovaná doprovodná onemocnění, závislost na alkoholu, hormonální závislost nebo abúzus drog.

Imunodeficience v anamnéze, včetně pozitivních protilátek proti HIV, jiné získané nebo vrozené imunodeficitní onemocnění nebo transplantace orgánů v anamnéze.

HBsAg nebo HBcAb pozitivní a test titru HBV DNA v periferní krvi ≥ 200 IU/ml nebo ≥ 1000 kopií/ml nebo nad horní hranicí normální hodnoty v místě studie; HCV protilátkový test pozitivní a HCV RNA test nad horní hranicí normální hodnoty v místě studie; treponema pallidum-specifická protilátka pozitivní.

Klinicky závažná gastrointestinální dysfunkce, která může ohrozit příjem, transport nebo absorpci léčiva. Například neschopnost užívat perorální léky, nekontrolovatelná nauzea nebo zvracení, masivní gastrointestinální resekce v anamnéze, gastrointestinální vřed a gastrointestinální krvácení v anamnéze během 6 měsíců před první dávkou, neléčený recidivující průjem, neléčené žaludeční onemocnění vyžadující dlouhodobé užívání PPI léky na potlačení kyselosti, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida atd.

Dřívější dysfunkce štítné žlázy nebo neschopnost udržet funkci štítné žlázy v normálních mezích ani při lékařské terapii.

12.Srdeční dysfunkce, včetně některého z následujících: infarkt myokardu za posledních 6 měsíců, srdeční selhání klasifikované jako třída II/III/IV podle funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA), nestabilní angina pectoris a nestabilní arytmie.

Ejekční frakce levé komory LVEF < 50 % prokázaná echokardiografií. QT interval korigovaný pomocí Fridericiova vzorce: QTcF > 470 ms (ženy), QTcF > 450 ms (muži).

13. Těhotná (pozitivní těhotenský test před podáním dávky) nebo kojící. 14. Anamnéza závažné přecitlivělosti (např. anafylaktický šok) nebo přecitlivělosti na pomocné látky nebo jiné složky související se studovaným lékem.

15. Obdrželi živou atenuovanou vakcínu během 28 dnů před první dávkou. 16. Další faktory, které zkoušející považuje za nevhodné pro zařazení do studie.