Uno studio di fase Ib/II su BY101298, un inibitore orale della DNA-PK, combinato con radioterapia in pazienti con tumori solidi maligni

Criterio di inclusione:

• 1.Pazienti di sesso maschile o femminile, di età ≥ 18 e ≤ 75 anni (incluso al momento del consenso informato).

  2.tumori solidi diagnosticati istologicamente o citologicamente con indicazione alla radioterapia dopo la valutazione da parte dello sperimentatore (i siti di radioterapia sono esclusi per i pazienti con tumori cerebrali primari e/o metastasi cerebrali). Le tecniche di radioterapia potrebbero essere IMRT, IGRT, VMAT o TOMO, ad eccezione di SBRT e SRS.

  3. Coorte 1: Pazienti con tumori solidi maligni localmente avanzati/avanzati che riceveranno radioterapia per scopi non radicali, come la radioterapia per tumori non oligometastatici 4. Coorte 2: Radioterapia per scopi radicali [inclusa, ma non limitata a, radioterapia per lesioni residue o oligofocali con malattia stabile o risposta parziale (SD, PR) dopo trattamento sistemico, chemioradioterapia sequenziale o non idonee alla chemioterapia] con almeno una lesione misurabile presente nel campo di radiazione secondo i criteri RECIST 1.1 e dose di radioterapia successiva ciascuna linea guida sulla radioterapia dei tumori solidi. Il metodo di segmentazione è la segmentazione convenzionale.

  5. Dopo aver ottenuto le dosi di RP2D nella Fase Ib, sono stati condotti studi estesi in indicazioni specifiche rispettivamente nella coorte 1 e nella coorte 2. 6. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi (coorte 1) e ≥ 6 mesi (coorte 2). 7.Le lesioni al di fuori del campo di radiazione tendono ad essere stabilizzate valutate dallo sperimentatore.

  8. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1. (Se i sintomi sono causati da lesioni tumorali nel campo della radioterapia, punteggio ECOG 0-2 punti) 9. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo. Esami di laboratorio che soddisfano i seguenti criteri entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio (senza trasfusione di sangue, eritropoietina, trombopoietina umana ricombinante o terapia con fattori stimolanti le colonie, terapia sostitutiva renale, ecc., entro 14 giorni prima dell'esame di screening) 10. Comprendere ed essere disposto a firmare il consenso informato scritto ed essere in grado di seguire il protocollo dello studio per il trattamento, le visite e le altre procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

• 1.Trattati con inibitori del DNA-PK. 2. Potenziali rischi di perforazione, sanguinamento o altri rischi inaccettabili dopo il trattamento valutati dallo sperimentatore 3. I siti di radioterapia sono tumori cerebrali primari e/o metastasi cerebrali 4. Trattamento precedente con uno dei seguenti: a. Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia sistemica, medicina tradizionale cinese per indicazioni antitumorali o altri farmaci antitumorali (inclusa terapia endocrina, terapia a bersaglio molecolare, immunoterapia, terapia biologica, ecc.) entro 4 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo ) prima della prima dose del farmaco in studio o coloro che necessitano di continuare a ricevere questi farmaci durante lo studio. B. Radioterapia ricevuta nel campo radioterapico pianificato (la radioterapia a cicli ripetuti e multi-corso nello stesso sito dovrebbe essere esclusa in linea di principio); C. Il paziente ha precedentemente ricevuto radioterapia in un altro sito, a meno che non vi sia alcun rischio potenziale in base all'esposizione all'OAR valutata dallo sperimentatore; D. Hanno ricevuto la medicina tradizionale cinese (medicina brevettata cinese) con indicazioni antitumorali entro 2 settimane prima della somministrazione iniziale del farmaco sperimentale.

  5.Intervento chirurgico maggiore (craniotomia, toracotomia o laparotomia) nelle 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio e intervento chirurgico programmato durante il periodo dello studio.

  6. Metastasi cerebrali (tranne asintomatiche, stabili per più di 4 settimane prima della prima dose e che non richiedono terapia steroidea per almeno 4 settimane prima della prima dose, nessun riscontro all'imaging di marcato edema intorno alla lesione tumorale), presenza di meninge metastasi o metastasi del tronco cerebrale o presenza di compressione del midollo spinale.

  7.Concomitanza con altre neoplasie che possono influenzare l'aspettativa di vita prevista del paziente.

  8.Sono stati sottoposti a trapianto di midollo osseo e/o trapianto di organi, compresi trapianti di cellule staminali allogeniche.

  9. Tossicità derivanti da precedenti terapie antitumorali che non sono ritornate al grado 1 o inferiore del CTCAE versione 5.0, eccetto CTCAE (V5.0) Neurotossicità periferica di grado 2 e alopecia di qualsiasi grado e altra tossicità che non presenta rischi per la sicurezza valutati dallo sperimentatore.

  10.Pazienti con versamento del terzo lacunare (come ampio versamento pleurico, ascite o versamento pericardico) che è difficile da controllare e richiede drenaggi ripetuti.

  11. Patologie gravi o non controllate valutate dallo sperimentatore, incluse ma non limitate a: diabete grave o non controllato (glicemia a digiuno ≥ 10 mmol/L), ipertensione scarsamente controllata (pressione sanguigna sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione sanguigna diastolica ≥ 100 mmHg con regimi antipertensivi standardizzati), epilessia, malattia polmonare cronica ostruttiva, polmonite interstiziale, fibrosi interstiziale polmonare, morbo di Parkinson, sanguinamento attivo, infezione incontrollata.

Disfunzione cognitiva, storia di disturbi psichiatrici, altre malattie concomitanti non controllate, dipendenza da alcol, dipendenza da ormoni o abuso di droghe.

Storia di immunodeficienza, inclusa positività agli anticorpi HIV, altra malattia da immunodeficienza acquisita o congenita o storia di trapianto di organi.

HBsAg o HBcAb positivo e test del titolo HBV DNA nel sangue periferico ≥ 200 UI/ml o ≥ 1000 copie/ml o superiore al limite superiore del valore normale nel centro dello studio; Test anticorpale HCV positivo e test HCV RNA superiore al limite superiore del valore normale nel centro dello studio; positività agli anticorpi specifici del treponema pallidum.

Disfunzione gastrointestinale clinicamente grave che può compromettere l’assunzione, il trasporto o l’assorbimento del farmaco. Ad esempio, incapacità di assumere farmaci per via orale, nausea o vomito incontrollabili, storia di resezione gastrointestinale massiva, storia di ulcera gastrointestinale e sanguinamento gastrointestinale nei 6 mesi precedenti la prima dose, diarrea ricorrente non trattata, malattia dello stomaco non trattata che richiede l'uso a lungo termine di PPI soppressori dell'acidità, morbo di Crohn, colite ulcerosa, ecc.

Pregressa disfunzione tiroidea o incapacità di mantenere la funzione tiroidea entro limiti normali anche con la terapia medica.

12. Disfunzione cardiaca, inclusa una delle seguenti: infarto miocardico negli ultimi 6 mesi, insufficienza cardiaca classificata come Classe II/III/IV secondo la classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA), angina pectoris instabile e aritmia instabile.

Frazione di eiezione ventricolare sinistra LVEF < 50% evidenziata dall'ecocardiografia. Intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia: QTcF > 470 msec (femmine), QTcF > 450 msec (maschi).

13.Incinta (test di gravidanza positivo prima della somministrazione) o in allattamento. 14. Storia di grave ipersensibilità (ad es. shock anafilattico) o ipersensibilità agli eccipienti o ad altri ingredienti associati al farmaco in studio.

15.Ricevuto vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima della prima dose. 16.Altri fattori considerati inadeguati per l'arruolamento nello studio da parte dello sperimentatore.