En fas Ib/II-studie av BY101298, en oral DNA-PK-hämmare, kombinerad med strålbehandling hos patienter med maligna solida tumörer

Inklusionskriterier:

• 1.Manliga eller kvinnliga patienter, ≥ 18 och ≤ 75 år (inklusive vid tidpunkten för informerat samtycke).

  2. histologiskt eller cytologiskt diagnostiserade solida tumörer med indikationer för strålbehandling efter utvärdering av utredare (radioterapiställen är uteslutna för patienter med primära hjärntumörer och/eller hjärnmetastaser). Strålbehandlingstekniker kan vara IMRT, IGRT, VMAT eller TOMO, förutom SBRT och SRS.

  3. Kohort 1: Patienter med lokalt avancerade/avancerade maligna solida tumörer som kommer att få strålbehandling för icke-radikala ändamål, såsom strålbehandling för icke-oligometastatiska tumörer. 4. Kohort 2: Strålbehandling för radikala ändamål [inklusive, men inte begränsat till, strålbehandling för kvarvarande eller oligofokala lesioner med stabil sjukdom eller partiell respons (SD, PR) efter systemisk behandling, sekventiell kemoradioterapi eller inte lämplig för kemoterapi] med minst en mätbar lesion närvarande i strålningsfältet enligt RECIST 1.1-kriterier, och strålbehandlingsdos efter varje riktlinje för strålbehandling av solida tumörer. Segmenteringsmetoden är konventionell segmentering.

  5. Efter erhållande av RP2D-doser i fas Ib genomfördes utökade studier på specifika indikationer i kohort 1 respektive kohort 2 6. Förväntad livslängd ≥ 3 månader (kohort 1) och ≥ 6 månader (kohort 2). 7. Lesionerna utanför strålningsfältet tenderar att stabiliseras utvärderade av utredaren.

  8.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestationsstatus 0 till 1. (Om symtomen orsakas av tumörskador i strålbehandlingsområdet, ECOG-poäng 0-2 poäng) 9.Adekvat organ- och benmärgsfunktion. Laboratorietester som uppfyller följande kriterier inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen (utan blodtransfusion, erytropoietin, rekombinant humant trombopoietin eller kolonistimulerande faktorterapi, njurersättningsterapi, etc., inom 14 dagar före screeningundersökningen) 10.Förstå och vara villig att underteckna skriftligt informerat samtycke och kunna följa studieprotokollet för behandling, besök och andra studieprocedurer.

Exklusions kriterier:

• 1.Behandlad med DNA-PK-hämmare. 2. Potentiella risker för perforering, blödning eller andra oacceptabla risker efter behandling utvärderad av utredaren 3. Strålbehandlingsställen är primära hjärntumörer och/eller hjärnmetastaser 4. Tidigare behandling med något av följande: a. Patienter som har fått systemisk kemoterapi, traditionell kinesisk medicin för antitumörindikationer eller andra antitumörläkemedel (inklusive endokrin terapi, molekylär riktad terapi, immunterapi, biologisk terapi etc.) inom 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) ) före den första dosen av studieläkemedlet, eller de som behöver fortsätta att få dessa läkemedel under studien. b. Erhöll strålbehandling inom det planerade strålbehandlingsområdet (återkurs och flerkurs strålbehandling på samma plats bör i princip uteslutas); c. Patienten har tidigare fått strålbehandling på en annan plats, såvida det inte finns någon potentiell risk baserat på OAR-exponering utvärderad av utredaren; d. Fick kinesisk troditionell medicin (kinesisk patentmedicin) med antitumörindikationer inom 2 veckor före initial administrering av prövningsläkemedlet.

  5. Större operation (kraniotomi, torakotomi eller laparotomi) inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet och operation planeras under studieperioden.

  6. Hjärnmetastaser (förutom asymtomatisk, stabil i mer än 4 veckor före den första dosen och inte kräver steroidbehandling under minst 4 veckor före den första dosen, inga avbildningsfynd av markant ödem runt tumörskadan), förekomst av meningeal metastaser eller hjärnstamsmetastaser, eller närvaro av ryggmärgskompression.

  7. Samtidigt med andra maligniteter som kan påverka patientens förväntade livslängd.

  8. Har genomgått benmärgstransplantationer och/eller organtransplantationer, inklusive allogena stamcellstransplantationer.

  9. Toxicitet från tidigare antitumörbehandling som inte har återhämtat sig till CTCAE version 5.0 Grad 1 eller lägre, förutom CTCAE (V5.0) Grad 2 perifer neurotoxicitet och alopeci av vilken grad som helst, och annan toxicitet som inte har någon säkerhetsrisk utvärderad av utredaren.

  10. Patienter med tredje lakunarutgjutning (såsom stor pleurautgjutning, ascites eller perikardutgjutning) som är svår att kontrollera och kräver upprepad dränering.

  11. Allvarliga eller okontrollerade sjukdomar som bedömts av utredaren, inklusive men inte begränsat till: Svår eller okontrollerad diabetes (fastande blodsocker ≥ 10 mmol/L), dåligt kontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck ≥ 160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥ 100 mmHg under standardiserade antihypertensiva regimer), epilepsi, kronisk obstruktiv lungsjukdom, interstitiell lunginflammation, pulmonell interstitiell fibros, Parkinsons sjukdom, aktiv blödning, okontrollerad infektion.

Kognitiv dysfunktion, historia av psykiatriska störningar, andra okontrollerade samtidiga sjukdomar, alkoholberoende, hormonberoende eller drogmissbruk.

Historik av immunbrist, inklusive HIV-antikroppspositiva, annan förvärvad eller medfödd immunbristsjukdom eller anamnes på organtransplantation.

HBsAg- eller HBcAb-positiv, och HBV-DNA-titertest i perifert blod ≥ 200 IE/ml eller ≥ 1 000 kopior/ml eller över den övre gränsen för normalvärde vid studieplatsen; HCV-antikroppstest positivt och HCV RNA-test över den övre gränsen för normalvärde vid studieplatsen; treponema pallidum-specifik antikropp positiv.

Kliniskt allvarlig gastrointestinal dysfunktion som kan äventyra läkemedelsintag, transport eller absorption. Till exempel oförmåga att ta oral medicin, okontrollerbart illamående eller kräkningar, historia av massiv gastrointestinal resektion, historia av gastrointestinala sår och gastrointestinala blödningar inom 6 månader före den första dosen, obehandlad återkommande diarré, obehandlad magsjukdom som kräver långvarig användning av PPI syradämpande medel, Crohns sjukdom, ulcerös kolit, etc.

Tidigare sköldkörteldysfunktion eller oförmåga att upprätthålla sköldkörtelfunktionen inom normala gränser även med medicinsk terapi.

12. Hjärtdysfunktion, inklusive något av följande: Hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna, hjärtsvikt klassificerad som klass II/III/IV enligt New York Heart Association (NYHA) Functional Classification, instabil angina pectoris och instabil arytmi.

Vänster ventrikulär ejektionsfraktion LVEF < 50 % visas med ekokardiografi. QT-intervall korrigerat med Fridericias formel: QTcF > 470 ms (honor), QTcF > 450 ms (hanar).

13.Gravid (positivt graviditetstest före dosering) eller ammande. 14. Historik om allvarlig överkänslighet (t.ex. anafylaktisk chock) eller överkänslighet mot hjälpämnen eller andra ingredienser associerade med studieläkemedlet.

15. Fick levande försvagat vaccin inom 28 dagar före den första dosen. 16. Andra faktorer som utredaren anser vara olämpliga för studieregistrering.