Eine Phase-Ib/II-Studie zu BY101298, einem oralen DNA-PK-Inhibitor, kombiniert mit Strahlentherapie bei Patienten mit bösartigen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• 1. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 und ≤ 75 Jahren (einschließlich zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung).

  2. histologisch oder zytologisch diagnostizierte solide Tumoren mit Indikationen für eine Strahlentherapie nach Beurteilung durch den Prüfer (Strahlentherapiestandorte sind für Patienten mit primären Hirntumoren und/oder Hirnmetastasen ausgeschlossen). Strahlentherapietechniken können IMRT, IGRT, VMAT oder TOMO sein, mit Ausnahme von SBRT und SRS.

  3. Kohorte 1: Patienten mit lokal fortgeschrittenen/fortgeschrittenen bösartigen soliden Tumoren, die eine Strahlentherapie für nicht radikale Zwecke erhalten, wie z. B. Strahlentherapie bei nicht oligometastatischen Tumoren 4. Kohorte 2: Strahlentherapie für radikale Zwecke [einschließlich, aber nicht beschränkt auf Strahlentherapie für verbleibende oder oligofokale Läsionen mit stabiler Erkrankung oder partiellem Ansprechen (SD, PR) nach systemischer Behandlung, sequenzieller Radiochemotherapie oder nicht für Chemotherapie geeignet] mit mindestens einer messbaren Läsion im Strahlungsfeld gemäß RECIST 1.1-Kriterien und nachfolgender Strahlentherapiedosis jede Leitlinie zur Strahlentherapie bei soliden Tumoren. Die Segmentierungsmethode ist die herkömmliche Segmentierung.

  5. Nach Erhalt der RP2D-Dosen in Phase Ib wurden erweiterte Studien zu spezifischen Indikationen in Kohorte 1 bzw. Kohorte 2 durchgeführt. 6. Lebenserwartung ≥ 3 Monate (Kohorte 1) und ≥ 6 Monate (Kohorte 2). 7. Die Läsionen außerhalb des Strahlungsfeldes werden tendenziell stabilisiert und vom Untersucher bewertet.

  8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 1. (Wenn die Symptome durch Tumorläsionen im Strahlentherapiebereich verursacht werden, ECOG-Score 0-2 Punkte) 9. Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktion. Labortests, die die folgenden Kriterien innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erfüllen (ohne Bluttransfusion, Erythropoietin, Therapie mit rekombinantem humanem Thrombopoietin oder koloniestimulierendem Faktor, Nierenersatztherapie usw., innerhalb von 14 Tagen vor der Screening-Untersuchung) 10. Sie müssen eine schriftliche Einverständniserklärung verstehen und bereit sein, diese zu unterzeichnen, und in der Lage sein, das Studienprotokoll für Behandlungen, Besuche und andere Studienabläufe zu befolgen.

Ausschlusskriterien:

• 1. Mit DNA-PK-Inhibitoren behandelt. 2. Potenzielle Risiken einer Perforation, Blutung oder anderer inakzeptabler Risiken nach der vom Prüfer beurteilten Behandlung. 3. Strahlentherapiestellen sind primäre Hirntumoren und/oder Hirnmetastasen. 4. Vorherige Behandlung mit einem der folgenden Medikamente: a. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) eine systemische Chemotherapie, traditionelle chinesische Medizin für Antitumor-Indikationen oder andere Antitumor-Medikamente (einschließlich endokriner Therapie, molekularer gezielter Therapie, Immuntherapie, biologischer Therapie usw.) erhalten haben ) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder diejenigen, die diese Medikamente während der Studie weiterhin erhalten müssen. B. Erhaltene Strahlentherapie im geplanten Strahlentherapiebereich (Re-Course- und Multi-Course-Strahlentherapie am selben Ort sollten grundsätzlich ausgeschlossen werden); C. Der Patient hat zuvor an einer anderen Stelle eine Strahlentherapie erhalten, es sei denn, aufgrund der vom Prüfer bewerteten OAR-Exposition besteht kein potenzielles Risiko. D. Erhielt innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats traditionelle chinesische Medizin (chinesische Patentmedizin) mit Antitumor-Indikationen.

  5. Größere chirurgische Eingriffe (Kraniotomie, Thorakotomie oder Laparotomie) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und eine Operation ist während des Studienzeitraums geplant.

  6. Hirnmetastasen (außer asymptomatisch, stabil für mehr als 4 Wochen vor der ersten Dosis und ohne Notwendigkeit einer Steroidtherapie für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis, keine bildgebenden Befunde eines ausgeprägten Ödems um die Tumorläsion), Vorhandensein von meningealen Metastasen Metastasierung oder Hirnstammmetastasierung oder Vorhandensein einer Rückenmarkskompression.

  7. Gleichzeitig mit anderen bösartigen Erkrankungen, die die erwartete Lebenserwartung des Patienten beeinträchtigen können.

  8.Sie haben sich einer Knochenmarktransplantation und/oder Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantationen, unterzogen.

  9. Toxizitäten aus einer früheren Antitumortherapie, die sich nicht auf CTCAE Version 5.0 Grad 1 oder niedriger erholt haben, außer CTCAE (V5.0) Periphere Neurotoxizität und Alopezie jeglichen Grades 2. Grades sowie andere Toxizitäten, für die kein vom Prüfer bewertetes Sicherheitsrisiko besteht.

  10. Patienten mit einem dritten lakunaren Erguss (z. B. einem großen Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss), der schwer zu kontrollieren ist und eine wiederholte Drainage erfordert.

  11. Schwerwiegende oder unkontrollierte Krankheiten nach Einschätzung des Prüfarztes, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Schwerer oder unkontrollierter Diabetes (Nüchternblutzucker ≥ 10 mmol/L), schlecht kontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg unter standardisierten blutdrucksenkenden Therapien), Epilepsie, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, interstitielle Pneumonie, pulmonale interstitielle Fibrose, Parkinson-Krankheit, aktive Blutung, unkontrollierte Infektion.

Kognitive Dysfunktion, psychiatrische Störungen in der Vorgeschichte, andere unkontrollierte Begleiterkrankungen, Alkoholabhängigkeit, Hormonabhängigkeit oder Drogenmissbrauch.

Vorgeschichte einer Immunschwäche, einschließlich positiver HIV-Antikörper, einer anderen erworbenen oder angeborenen Immunschwächekrankheit oder Vorgeschichte einer Organtransplantation.

HBsAg- oder HBcAb-positiv und HBV-DNA-Titertest im peripheren Blut ≥ 200 IU/ml oder ≥ 1000 Kopien/ml oder über der Obergrenze des Normalwerts am Studienort; HCV-Antikörpertest positiv und HCV-RNA-Test über der Obergrenze des Normalwerts am Studienort; Treponema pallidum-spezifischer Antikörper positiv.

Klinisch schwerwiegende gastrointestinale Dysfunktion, die die Medikamenteneinnahme, den Transport oder die Resorption beeinträchtigen kann. Zum Beispiel: Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, unkontrollierbare Übelkeit oder Erbrechen, Vorgeschichte einer massiven Magen-Darm-Resektion, Vorgeschichte von Magen-Darm-Geschwüren und Magen-Darm-Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis, unbehandelter wiederkehrender Durchfall, unbehandelte Magenerkrankung, die eine Langzeitanwendung von PPI erfordert Säuresuppressiva, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa usw.

Frühere Funktionsstörung der Schilddrüse oder Unfähigkeit, die Schilddrüsenfunktion trotz medikamentöser Therapie im Normbereich aufrechtzuerhalten.

12. Herzfunktionsstörung, einschließlich einer der folgenden: Myokardinfarkt in den letzten 6 Monaten, Herzinsuffizienz der Klasse II/III/IV gemäß der Funktionsklassifikation der New York Heart Association (NYHA), instabile Angina pectoris und instabile Arrhythmie.

Echokardiographie zeigt eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion LVEF < 50 %. QT-Intervall korrigiert nach Fridericias Formel: QTcF > 470 ms (Frauen), QTcF > 450 ms (Männer).

13. Schwanger (positiver Schwangerschaftstest vor der Dosierung) oder Stillende. 14. Schwere Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktischer Schock) oder Überempfindlichkeit gegen Hilfsstoffe oder andere mit dem Studienmedikament in Zusammenhang stehende Inhaltsstoffe in der Vorgeschichte.

15. Innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis einen abgeschwächten Lebendimpfstoff erhalten. 16. Andere Faktoren, die der Prüfer für die Studieneinschreibung als ungeeignet erachtet.