Evaluering av Optilume BPH-katetersystemet og Rezum vanndampbehandling ved behandling av benign prostatahyperplasi (OptiZum)

A- Bakgrunn Nedre urinveissymptomer (LUTS) påvirker eldre menn og deres hyppighet og alvorlighetsgrad øker med alderen. I følge Berry et al. øker den histologiske diagnosen benign prostatahyperplasi (BPH) fra 25 % i gruppealderen mellom 40 til 49 år til 80 % i gruppealderen mellom 70 og 79 år. Imidlertid kan denne hyperplasien føre til en blæreutløpsobstruksjon (BOO) sekundært til godartet prostataforstørrelse (BPE), og forårsake lagrings- og tømningssymptomer, assosiert med en betydelig svekkelse av livskvaliteten.

Kirurgisk terapi av BPH har kontinuerlig utviklet seg de siste årene. Den nåværende gullstandarden for endoskopisk behandling av BPH er transurethral reseksjon av prostata (TURP). Andre innovative teknikker ble utviklet, inkludert Urolift, transuretral laserenukleering (holmium, thulium) og akvablasjonsterapi. En av de nyeste teknologiene for behandling av BPH er Optilume BPH Catheter System (Optilume®, Urotronic Inc, Minneapolis, USA) og Rezum Water Vapor Therapy (Rezum System, Bostocn Scientific, Marlborough, MA).

Optilume BPH-katetersystemet ble godkjent av FDA i 2023. Teknologien er basert på en enhet/medikament-kombinasjon som består av to katetre: Optilume BPH Prostatic Pre-dilation Catheter som er et ikke-medikamentbelagt kateter som brukes til å starte kommissurotomi mellom laterale lober av prostata og Optilume BPH Prostatic Dilatation DCB Catheter som er et medikamentbelagt kateter som brukes til å fullføre kommissurotomi og overfører medikament (paklitaksel) til forhåndsutvidet prostataurethra og fremre kommissur. Derfor påfører enheten en mekanisk dilatasjon for å åpne prostataurethrallumen for å øke urinstrømmen, etterfulgt av overføring av paklitaksel-medikament for å hemme celleproliferasjon og opprettholde denne dilatasjonen.

Rezum-systemet er minimalt invasiv terapi for LUTS sekundært til BPH. Systemet injiserer vanndamp ved 103 °C generert av radiofrekvens for å skape termisk energi via en transurethral tilnærming. Dampen spres gjennom vevsmellomrommene innenfor behandlingssonen (overgangssonen). Injeksjonen av damp varer i omtrent 9 sekunder, og antall injeksjoner avhenger av prostatavolumet og lengden på prostataurethra.

Hensikten med denne studien er å sammenligne pasienterfaring, symptomlindring og funksjonsforbedring ved bruk av Optilume BPH katetersystem (Optilume®, Urotronic Inc, Minneapolis, USA) og Rezum vanndampbehandling (Rezum System, Boston Scientific, Marlborough, MA).

B-klinisk erfaring

-Optilume® BPH katetersystem: PINNACLE-studien ble utført av Kaplan et al. for å evaluere sikkerheten og effekten av Optilume BPH sammenlignet med en falsk kirurgisk prosedyre. Studien ble designet som en prospektiv, randomisert, dobbeltblindet, sham-kontrollert klinisk studie. Atten deltakende sentre i USA og Canada rekrutterte 148 pasienter over 50 år med symptomatisk BPH og en prostatastørrelse fra 20 cc til 80 cc. Randomisering tildelte 100 pasienter til Optilume BPH-gruppen og 48 pasienter til sham-prosedyregruppen. Det primære endepunktet var sammenligningen av forbedringen i IPSS fra baseline til 1 år i Optilume BPH-armen mot 3 måneder i den falske armen. Andre målinger inkluderte uroflowmetri, livskvalitet (QoL) og seksuell funksjonsvurderinger. En blindet og uavhengig komité for kliniske hendelser samlet prospektivt data om bivirkninger (AE).

Etter ett år ble IPSS forbedret med 11,5 +/- 7,8 poeng i Optilume BPH-armen, som var signifikant høyere enn den falske armen etter 3 måneder (8,0 +/- 8,3). I tillegg forbedret QoL, seksuell funksjon, peak flow rate (Qmax) og post-void residual (PVR) betydelig gjennom 1 år. Fem alvorlige uønskede hendelser sannsynligvis relatert til studieapparatet forekom, inkludert fire hematurier og 1 falsk passasje i urinrøret. Andre ikke-alvorlige bivirkninger inkluderte hematuri, urinveisinfeksjon (UTI), dysuri, inkontinens, blærespasmer, forhøyet PSA og urintrang. Ejakulatorisk dysfunksjon oppsto hos fire pasienter i Optilume-armen og hos 1 pasient i den falske armen, og ingen de novo erektil dysfunksjon ble rapportert.

- Rezum Water Vapor Therapy: De siste årene har teknologien blitt evaluert i en prospektiv, multisenter, dobbeltblindet randomisert kontrollert studie utført av McVary et al. (Clinicaltrials.gov: NCT01912339). Femten deltakende nettsteder i USA rekrutterte 197 pasienter med moderat til alvorlig LUTS med en prostatastørrelse fra 30 cc til 80 cc. I denne studien ble 136 pasienter tildelt vanndamptermisk terapiarm og 61 pasienter til sham/kontrollprosedyren. Det primære effektendepunktet var endringen i International Prostate Symptom Score (IPSS) fra baseline til 3 måneder. I tillegg gjennomgikk komiteer for kliniske hendelser sikkerheten til enheten.

Etter 3 måneder viste den termiske vanndampbehandlingen en IPSS-reduksjon på 50 %, mens reduksjonen kun var 20 % i kontrollgruppen (p<0,0001). Dessuten, andre målinger som Qmax, Qol (p<0,0001) og BHPII (p=0,0003) betydelig forbedret i Rezum-terapigruppen sammenlignet med kontrollgruppen. Tre alvorlige bivirkninger (AE) forekom hos to pasienter. En pasient hadde de novo utvidet urinretensjon og den andre pasienten hadde kvalme og oppkast. Moderat til alvorlig bivirkning forsvant innen 3 uker.

Et 4-års utfall av denne studien ble rapportert. Forbedring av LUTS forblir varig gjennom 4 år med en reduksjon på 47 % av IPSS, 43 % av livskvaliteten (QoL) og 52 % av Benign Prostatic Hyperplasia Impact Index. I tillegg var gjenbehandlingsraten 4,4 % etter 4 år uten forstyrrelser av seksuell funksjon.

C- Design for klinisk undersøkelse

1. Mål: Hovedmålet med denne studien er å evaluere og sammenligne pasienterfaring, symptomlindring og funksjonsforbedring ved bruk av Optilume® BPH Catheter System og RezumTM Water Vapor Therapy innenfor 100 pasienter gjennom flere tidspunkter.
2. Prøvestørrelse: OptiZum er et prospektivt enkeltsenter (Centre hospitalier Universitaire de Montréal), randomisert, blindet klinisk studie. Vi forventer å rekruttere 100 deltakere med en blokkrandomiseringsmetodikk til enten Optilume® BPH Catheter System eller RezumTM Water Vapor Therapy (50 deltakere i hver arm).
3. Studievarighet: Påmelding forventes å ta 12 måneder. Hver deltaker vil bli fulgt postoperativt gjennom 1 år med 1 uke, 1 måned, 3 måneder, 6 måneder og 12 måneders oppfølgingsbesøk.
4. Antall nettsteder: 1 sted (Centre Hospitalier de l'Université de Montréal)

5. Påmeldingspunkt: Hver pasient vil bli tildelt en studie-ID etter å ha signert skjemaet for informert samtykke.

   • Etterforskere vil være ansvarlige for å innhente samtykke ved å bruke de gjeldende studiespesifikke, REB-godkjente samtykkedokumentene før en eventuell baseline-testing for kvalifisering som går utover standardbehandling.
   • Deltakerne vil få samtykke på en måte som er forståelig for den tiltenkte pasientpopulasjonen og gir tilstrekkelig tid til å ta opp eventuelle spørsmål eller bekymringer.
   • Dokumentasjon av samtykkeprosessen og de signerte/daterte samtykkedokumentene vil bli arkivert i hovedfilen for studiet.

   Et informert samtykkeskjema må signeres av hver pasient før studieregistrering. Informert samtykke vil bli innhentet i henhold til Helsinki-erklæringen ("Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects", The World Medical Association Declaration of Helsinki (64th WMA General Assembly, Fortaleza, Brasil, oktober 2013), kravene i standarden ISO 14155 :2020 ("Klinisk undersøkelse av medisinsk utstyr for mennesker - God klinisk praksis"), og retningslinjer for individuelle institusjoner.

   Gjensamtykke vil være nødvendig der endringer er implementert, ny informasjon blir tilgjengelig, eller som kreves av regelverket, og nytt samtykke er nødvendig.

6. Studiebesøk og eksamener:

   6.1. Studiebesøk:

   -Screening og baseline: Potensielle deltakere vil gjennomgå screening ved studiesenteret. Enhver studiespesifikk testing for kvalifiseringsbestemmelse som går utover standardbehandling må utføres etter at REB-godkjent studiespesifikk informert samtykkeskjema er signert av pasientene.

   Baselinetester og spørreskjemaer vil bli fullført maksimalt 3 måneder før prosedyren.

   • Preoperative instruksjoner: Pasienter vil bli bedt om å slutte med antikoagulantia og aspirin 3-5 dager før prosedyren, avhengig av typen antikoagulasjon.
   • Anestesi: Optilume BPH Catheter System og Rezum vanndampbehandling vil bli utført under generell, spinal eller lokalbedøvelse.
   • Oppfølging : Deltakerne vil ha 5 oppfølgingsbesøk etter prosedyren. Pasientene vil bli sett personlig for evaluering etter 1 uke, 1 måned, 3 måneder, 6 måneder og 12 måneder etter prosedyren. Uroflowmetri vil bli utført og spørreskjemaer vil fylles ut av deltakerne (IPSS, IIEF, MSHQ-EjD, Quality of recovery, Satisfaction).

   Første oppfølgingsbesøk vil bli utført 7 dager +/- 5 dager (1 ukes oppfølgingsbesøk). Andre oppfølgingsbesøk vil bli utført 28 dager +/- 7 dager (1 måneds oppfølgingsbesøk). Tredje, fjerde og femte (3, 6 og 12 måneders oppfølgingsbesøk) vil bli utført 90 dager +/- 10 dager, 180 dager +/- 30 dager og 360 dager +/- 30 dager).

   6.2. Studievurderinger:

   Flere tester og spørreskjemaer vil bli fullført i løpet av denne utprøvingen:

   • Uroflowmetri: Deltakerne vil gjennomgå måling av urinstrømningshastighet (Qmax), uringjennomstrømningshastighet (Qmean), totalt tømt volum (TVV) og post-void restvolum (PVR). For at en uroflowmetritest skal være gyldig, må det tomme volumet være ≥ 125 ml. Hvis det totale tømte volumet er mindre enn 125 ml, må tømt volum være lik eller større enn 50 % av blærekapasiteten (definert som tømt volum + PVR). Testen kan gjentas om nødvendig.
   • International Prostate Symptom Score (IPSS): IPSS er et validert mål på urinsymptomer på grunn av BPH. Spørreskjemaet vil fylles ut ved baseline og ved oppfølgingsbesøk.
   • International Index of Erectile Function (IIEF) (10): IIEF er et validert spørreskjema som brukes til å vurdere erektil dysfunksjon. Spørreskjemaet vil fylles ut ved baseline og ved oppfølgingsbesøk.
   • Male Health Questionnaire for Ejaculatory Dysfunction (MSHQ-EjD): MSHQ-EjD er et validert spørreskjema som brukes til å vurdere ejakulatorisk funksjon. Spørreskjemaet vil fylles ut ved baseline og ved oppfølgingsbesøk.
   • Transrektal ultralyd (TRUS): TRUS utføres for å måle pasientens prostatastørrelse ved baseline.

   IPSS, QoL, IIEF, MSHQ-EjD, uroflowmetry og TRUS er standard omsorgstester og spørreskjemaer.

   • Smertescore: En visuell analog skala (VAS) vil bli brukt for å vurdere smerte før og etter prosedyren.
   • Anxiety Symptoms Questionnaire (ASQ) (12): Et spørreskjema vil bli brukt for å vurdere intensiteten og hyppigheten av symptomer relatert til angst.
   • Tilfredshet: Et spørreskjema vil bli brukt for å vurdere pasientens bedring etter 1 måned.

   D- Risiko/nytteanalyse

   - Optilume® BPH-katetersystem: Etter behandling med Optilume BPH-katetersystem er den sannsynlige fordelen lindring av LUTS opprettholdt ved 1 år og forbedring av QoL, som vist av PINNACLE-studien.

   FDA-sammendraget av sikkerhets- og effektivitetsdata (SSED) for Optilume BPH-katetersystemet rapporterte mulige risikoer knyttet til bruken av enheten. I følge rapporten ligner potensielle AE-er på standard cystoskopiske prosedyrer og mekanisk dilatasjon. Potensielle AE-er inkluderer og er ikke begrenset til følgende:

   • Feber
   • Blør
   • Smerte
   • Urinveisinfeksjon
   • Falsk rute av urinrøret
   • Dysuri
   • Vanskelig vannlating
   • Hyppighet/haster/irritative urinveissymptomer
   • Urinretensjon og relaterte symptomer
   • Blod i urinen (hematuri)
   • Urininkontinens
   • Uretrorragi
   • Blod i sæd (hematospermi)
   • Ejakulatorisk dysfunksjon
   • Perforering av blæren
   • Forsnævring av urinrør og/eller blærehals
   • Skade eller perforering av urinrøret
   • Sphincter eller prostatakapsel
   • Betennelse i genitourinary system (prostatitt, orchitis, balanitt)

   I tillegg kan noen bivirkninger oppstå sekundært til bruk av paklitakselbelegg. Systematiske effekter av denne medisinen er ikke forventet, men intravenøs paklitaksel brukt i kjemoterapi er ansvarlig for AE. De inkluderer og er ikke begrenset til:

   • Allergisk reaksjon
   • Alopecia
   • Anemi
   • Gastrointestinale symptomer
   • Hematologisk dyskrasi (inkludert leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni)
   • Leverenzymforandringer
   • Myalgi/artralgi
   • Myelosuppresjon

   • Perifer nevropati

     - RezumTM Water Vapor Therapy: I følge Boston scientific vil de fleste pasienter oppleve symptomlindring i løpet av så snart som 2 uker, med maksimal nytte ved omtrentlig 3 måneder. Andre potensielle fordeler inkluderer:

   • Frekvens for kirurgisk behandling: etter 5 år trengte bare 4,4 % av pasientene en ny operasjon for BPH-symptomer
   • Trenger vanligvis ikke generell anestesi
   • Ingen permanent implantat
   • Bevarer seksuell funksjon
   • Symptomlindring som varer

   Potensielle risikoer inkluderer imidlertid og er ikke begrenset til:

   • Smertefull eller hyppig vannlating
   • Blod i urin eller sæd
   • Nedgang i ejakulasjonsvolum
   • Urinveisinfeksjon (UTI)
   • Manglende evne til å urinere eller tømme blæren helt
   • Akutt behov for å tisse
   • Manglende evne til å ejakulere
   • Urininkontinens
   • Betennelse i epididymis
   • Forverring av erektil dysfunksjon
   • Smerter/ubehag ved utløsning
   • Bekken- eller penissmerter/ubehag
   • Dårlig eller spredt urinstrøm
   • Betennelse i prostatakjertelen
   • Arrdannelse og innsnevring av urinrøret I sjeldne tilfeller kan følgende bivirkninger oppstå, inkludert innsnevring av blærehalsen, blærestein og alvorlig infeksjon. I tillegg kan pasienten oppleve fortsatt forverrede BPH-symptomer under tilhelingsfasen.

   E- etisk tilsyn:

   Denne studien vil bli utført i samsvar med Tri-Council Policy Statement: Ethical Conduct for Research Involving Humans (2014), så vel som i forhold til kravene angitt i gjeldende standard operasjonsprosedyrer til Research Institute of University of Montreal Health Care Center og ved University of Montreal Health Care Center Research Ethics Board. University of Montreal Health Care Center Research Ethics Board vil vurdere denne studien og vil være ansvarlig for å overvåke den.

   F- Datainnsamling og lagring: REDCap (en sikker nettbasert programvare utviklet for å administrere spørreundersøkelser og e-samtykkeskjemaer) og saksrapportskjemaer (CRF) vil bli brukt til å samle inn alle emnedata under studien. Data vil bli lagret i 10 år i henhold til institusjonens krav.

   G- Finansiering: Denne studien er finansiert av Laborie (Urotronic).

   H- Interessekonflikt: Selv om dette er en etterforskerinitiert studie, bør det bemerkes at hovedetterforskeren (Dr. Naeem Bhojani) er konsulent for Laborie/Urotronic.