Evaluatie van het Optilume BPH-kathetersysteem en de Rezum-waterdamptherapie bij de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie (OptiZum)

A- Achtergrond Lagere urinewegsymptomen (LUTS) treffen oudere mannen en hun frequentie en ernst nemen toe met de leeftijd. Volgens Berry et al. stijgt de histologische diagnose van goedaardige prostaathyperplasie (BPH) van 25% in de leeftijdsgroep tussen 40 en 49 jaar tot 80% in de leeftijdsgroep tussen 70 en 79 jaar. Deze hyperplasie kan echter leiden tot een obstructie van de blaasuitgang (BOO), secundair aan een goedaardige prostaatvergroting (BPE), waardoor symptomen van opslag en mictie ontstaan, die gepaard gaan met een aanzienlijke verslechtering van de kwaliteit van leven.

Chirurgische therapie van BPH is de afgelopen jaren voortdurend geëvolueerd. De huidige gouden standaard voor de endoscopische behandeling van BPH is de transurethrale resectie van de prostaat (TURP). Andere innovatieve technieken werden ontwikkeld, waaronder Urolift, transurethrale laserenucleatie (holmium, thulium) en aquablatietherapie. Een van de nieuwste technologieën voor de behandeling van BPH zijn Optilume BPH Catheter System (Optilume®, Urotronic Inc, Minneapolis, VS) en Rezum Water Vapor Therapy (Rezum System, Bostocn Scientific, Marlborough, MA).

Het Optilume BPH-kathetersysteem werd in 2023 door de FDA goedgekeurd. De technologie is gebaseerd op een apparaat/geneesmiddelcombinatie bestaande uit twee katheters: de Optilume BPH prostaatpredilatatiekatheter, een niet met medicijnen gecoate katheter die wordt gebruikt om commissurotomie tussen de laterale lobben van de prostaat te starten, en de Optilume BPH prostaatdilatatie DCB-katheter. Dit is een met medicijn beklede katheter die wordt gebruikt om de commissurotomie te voltooien en het medicijn (paclitaxel) over te brengen naar de voorverwijde prostaaturethra en de voorste commissuur. Daarom past het apparaat een mechanische dilatatie toe om het urethralumen van de prostaat te openen om de urinestroom te vergroten, gevolgd door de overdracht van het geneesmiddel paclitaxel om de celproliferatie te remmen en deze dilatatie in stand te houden.

Het Rezum-systeem is een minimaal invasieve therapie voor LUTS secundair aan BPH. Het systeem injecteert waterdamp van 103 °C, gegenereerd door radiofrequentie, om thermische energie te creëren via een transurethrale benadering. De damp verspreidt zich door de weefseltussenruimten binnen de behandelingszone (overgangszone). De dampinjectie duurt ongeveer 9 seconden en het aantal injecties hangt af van het prostaatvolume en de lengte van de prostaaturethra.

Het doel van de huidige studie is om de patiëntervaring, symptoomverlichting en functionele verbetering te vergelijken bij gebruik van het Optilume BPH-kathetersysteem (Optilume®, Urotronic Inc, Minneapolis, VS) en Rezum Water Vapor Therapy (Rezum System, Boston Scientific, Marlborough, MA).

B-Klinische ervaring

-Optilume® BPH-kathetersysteem: Het PINNACLE-onderzoek werd uitgevoerd door Kaplan et al. om de veiligheid en werkzaamheid van Optilume BPH te evalueren in vergelijking met een schijnchirurgische ingreep. De studie was opgezet als een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, schijngecontroleerde klinische studie. Achttien deelnemende centra in de Verenigde Staten en Canada rekruteerden 148 patiënten ouder dan 50 jaar met symptomatische BPH en een prostaatgrootte van 20 cc tot 80 cc. Randomisatie wees 100 patiënten toe aan de Optilume BPH-groep en 48 patiënten aan de schijnproceduregroep. Het primaire eindpunt was de vergelijking van de verbetering in IPSS vanaf baseline tot 1 jaar in de Optilume BPH-arm versus 3 maanden in de sham-arm. Andere metingen waren onder meer uroflowmetrie, kwaliteit van leven (QoL) en beoordelingen van het seksuele functioneren. Een geblindeerde en onafhankelijke commissie voor klinische gebeurtenissen verzamelde prospectief gegevens over bijwerkingen.

Na één jaar verbeterde de IPSS met 11,5 +/- 7,8 punten in de Optilume BPH-arm, wat aanzienlijk groter was dan de schijnarm na 3 maanden (8,0 +/- 8,3). Bovendien verbeterden de kwaliteit van leven, het seksuele functioneren, de piekstroomsnelheid (Qmax) en het post-leegteresidu (PVR) aanzienlijk gedurende 1 jaar. Er deden zich vijf ernstige bijwerkingen voor die waarschijnlijk verband hielden met het onderzoeksapparaat, waaronder vier hematurie en één valse passage van de urethra. Andere niet-ernstige bijwerkingen waren onder meer hematurie, urineweginfectie (UTI), dysurie, incontinentie, blaaskrampen, verhoogde PSA en urinaire urgentie. Ejaculatiedisfunctie trad op bij vier patiënten in de Optilume-arm en bij 1 patiënt in de schijnarm en er werd geen de novo erectiestoornis gemeld.

- Rezum Waterdamptherapie: De afgelopen jaren is de technologie geëvalueerd in een prospectief, multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek, uitgevoerd door McVary et al. (Clinicaltrials.gov: NCT01912339). Vijftien deelnemende locaties in de Verenigde Staten rekruteerden 197 patiënten met matige tot ernstige LUTS met een prostaatgrootte van 30 cc tot 80 cc. In dit onderzoek werden 136 patiënten toegewezen aan de arm met thermische waterdamptherapie en 61 patiënten aan de schijn-/controleprocedure. Het primaire werkzaamheidseindpunt was de verandering in de International Prostate Symptom Score (IPSS) ten opzichte van de uitgangswaarde tot 3 maanden. Daarnaast hebben commissies voor klinische gebeurtenissen de veiligheid van het apparaat beoordeeld.

Na de 3 maanden vertoonde de thermische waterdamptherapie een IPSS-reductie van 50%, terwijl de reductie slechts 20% was in de controlegroep (p<0,0001). Bovendien zijn andere metingen zoals Qmax, Qol (p<0,0001) en BHPII (p=0,0003) aanzienlijk verbeterd in de Rezum-therapiegroep vergeleken met de controlegroep. Bij twee patiënten traden drie ernstige bijwerkingen op. Eén patiënt had de novo langdurige urineretentie en de tweede patiënt had misselijkheid en braken. Matige tot ernstige bijwerkingen verdwenen binnen 3 weken.

Er werden resultaten over een periode van vier jaar van dit onderzoek gerapporteerd. Verbetering van LUTS blijft gedurende 4 jaar duurzaam met een vermindering van 47% van de IPSS, 43% van de kwaliteit van leven (QoL) en 52% van de Benigne Prostaathyperplasie Impact Index. Bovendien bedroeg het herbehandelingspercentage 4,4% na 4 jaar, zonder stoornissen in de seksuele functie.

C- Klinisch onderzoeksontwerp

1. Doelstellingen: Het primaire doel van het huidige onderzoek is het evalueren en vergelijken van patiëntervaring, symptoomverlichting en functionele verbetering bij gebruik van Optilume® BPH-kathetersysteem en RezumTM waterdamptherapie bij 100 patiënten op verschillende tijdstippen.
2. Steekproefomvang: OptiZum is een prospectief, gerandomiseerd, geblindeerd klinisch onderzoek in één centrum (Centre hospitalier Universitaire de Montréal). We verwachten 100 deelnemers te rekruteren met een blokrandomisatiemethode voor Optilume® BPH-kathetersysteem of RezumTM waterdamptherapie (50 deelnemers in elke arm).
3. Studieduur: De inschrijving zal naar verwachting 12 maanden duren. Elke deelnemer wordt postoperatief gedurende 1 jaar gevolgd met vervolgbezoeken van 1 week, 1 maand, 3 maanden, 6 maanden en 12 maanden.
4. Aantal locaties: 1 site (Centre Hospitalier de l'Université de Montréal)

5. Inschrijvingspunt: Elke patiënt krijgt een onderzoeks-ID toegewezen na ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier.

   • Onderzoekers zijn verantwoordelijk voor het verkrijgen van toestemming met behulp van de huidige studiespecifieke, door de REB goedgekeurde toestemmingsdocumenten voorafgaand aan eventuele basistests om in aanmerking te komen die verder gaan dan de standaardzorg.
   • Deelnemers krijgen toestemming op een manier die begrijpelijk is voor de beoogde patiëntenpopulatie en waarbij er voldoende tijd is om eventuele vragen of zorgen te beantwoorden.
   • Documentatie van het toestemmingsproces en de ondertekende/gedateerde toestemmingsdocumenten zullen worden opgeslagen in het Trial Master File van het onderzoek.

   Voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek moet door elke patiënt een formulier voor geïnformeerde toestemming worden ondertekend. Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen volgens de Verklaring van Helsinki ("Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects", The World Medical Association Declaration of Helsinki (64e Algemene Vergadering van de WMA, Fortaleza, Brazilië, oktober 2013), vereisten van de norm ISO 14155 :2020 ("Klinisch onderzoek van medische hulpmiddelen voor menselijke proefpersonen - Goede klinische praktijk"), en richtlijnen van individuele instellingen.

   Hernieuwde toestemming is vereist wanneer er wijzigingen worden doorgevoerd, nieuwe informatie beschikbaar komt, of zoals vereist door regelgeving, en hernieuwde toestemming nodig is.

6. Studiebezoeken en examens:

   6.1. Studiebezoeken:

   -Screening en baseline: Potentiële deelnemers zullen screening ondergaan in het studiecentrum. Elke studiespecifieke test om vast te stellen of u in aanmerking komt die verder gaat dan de standaardzorg moet worden uitgevoerd nadat de door de REB goedgekeurde studiespecifieke geïnformeerde toestemmingsverklaring door de patiënten is ondertekend.

   Basistesten en vragenlijsten worden maximaal 3 maanden vóór de procedure voltooid.

   • Preoperatieve instructies: Patiënten krijgen de instructie om 3-5 dagen vóór de procedure te stoppen met anticoagulantia en aspirine, afhankelijk van het type antistolling.
   • Anesthesie: Optilume BPH-kathetersysteem en Rezum-waterdamptherapie worden uitgevoerd onder algemene, spinale of lokale anesthesie.
   • Follow-ups: Deelnemers krijgen na de procedure 5 vervolgbezoeken. Patiënten worden 1 week, 1 maand, 3 maanden, 6 maanden en 12 maanden na de procedure persoonlijk gezien voor evaluatie. Er zal uroflowmetrie worden uitgevoerd en vragenlijsten zullen worden ingevuld door de deelnemers (IPSS, IIEF, MSHQ-EjD, Kwaliteit van herstel, Tevredenheid).

   Het eerste vervolgbezoek vindt plaats na 7 dagen +/- 5 dagen (vervolgbezoek van 1 week). Het tweede vervolgbezoek vindt plaats na 28 dagen +/- 7 dagen (vervolgbezoek van 1 maand). Het derde, vierde en vijfde (vervolgbezoek na 3, 6 en 12 maanden) worden uitgevoerd 90 dagen +/- 10 dagen, 180 dagen +/- 30 dagen en 360 dagen +/- 30 dagen).

   6.2. Studiebeoordelingen:

   Tijdens deze proef zullen verschillende tests en vragenlijsten worden ingevuld:

   • Uroflowmetrie: deelnemers zullen een meting ondergaan van de urinestroomsnelheid (Qmax), de gemiddelde urinestroomsnelheid (Qmean), het totale geloosde volume (TVV) en het restvolume na het plassen (PVR). Om een ​​uroflowmetrietest geldig te laten zijn, moet het geloosde volume ≥ 125 ml zijn. Als het totale geleegde volume minder dan 125 ml bedraagt, moet het geleegde volume gelijk zijn aan of groter zijn dan 50% van de blaascapaciteit (gedefinieerd als geleegd volume + PVR). Indien nodig kan de test worden herhaald.
   • International Prostate Symptom Score (IPSS): IPSS is een gevalideerde maatstaf voor urinaire symptomen als gevolg van BPH. De vragenlijst wordt ingevuld bij aanvang en bij vervolgbezoeken.
   • Internationale Index van Erectiele Functie (IIEF) (10): IIEF is een gevalideerde vragenlijst die wordt gebruikt om erectiestoornissen te beoordelen. De vragenlijst wordt ingevuld bij aanvang en bij vervolgbezoeken.
   • Mannelijke gezondheidsvragenlijst voor ejaculatiestoornissen (MSHQ-EjD): MSHQ-EjD is een gevalideerde vragenlijst die wordt gebruikt om de ejaculatiefunctie te beoordelen. De vragenlijst wordt ingevuld bij aanvang en bij vervolgbezoeken.
   • Transrectale echografie (TRUS): TRUS wordt uitgevoerd om de prostaatgrootte van de patiënt bij aanvang te meten.

   IPSS, QoL, IIEF, MSHQ-EjD, uroflowmetrie en TRUS zijn standaardzorgtests en vragenlijsten.

   • Pijnscore: Er wordt een visuele analoge schaal (VAS) gebruikt om de pijn voor en na de procedure te beoordelen.
   • Angstsymptomenvragenlijst (ASQ) (12): Er zal een vragenlijst worden gebruikt om de intensiteit en frequentie van symptomen die verband houden met angst te beoordelen.
   • Tevredenheid: Er zal een vragenlijst worden gebruikt om het herstel van de patiënt na 1 maand te beoordelen.

   D- Risico-batenanalyse

   - Optilume® BPH-kathetersysteem: Na behandeling met het Optilume BPH-kathetersysteem is het waarschijnlijke voordeel de verlichting van LUTS die na 1 jaar gehandhaafd blijft en de verbetering van de kwaliteit van leven, zoals blijkt uit het PINNACLE-onderzoek.

   De FDA-samenvatting van veiligheids- en effectiviteitsgegevens (SSED) van het Optilume BPH-kathetersysteem rapporteerde mogelijke risico's die verband houden met het gebruik van het apparaat. Volgens het rapport zijn potentiële bijwerkingen vergelijkbaar met standaard cystoscopische procedures en mechanische dilatatie. Potentiële bijwerkingen omvatten en zijn niet beperkt tot het volgende:

   • Koorts
   • Bloeden
   • Pijn
   • Urineweginfectie
   • Valse route van de urethra
   • Dysurie
   • Moeilijk plassen
   • Frequentie/urgentie/irritatieve urinaire symptomen
   • Urineretentie en gerelateerde symptomen
   • Bloed in de urine (hematurie)
   • Urine-incontinentie
   • Urethroragie
   • Bloed in sperma (hematospermie)
   • Ejaculatoire disfunctie
   • Blaasperforatie
   • Urethrale en/of blaashalsstricturen
   • Letsel of perforatie van de urethra
   • Sluitspier of prostaatkapsel
   • Ontsteking van het urogenitale systeem (prostatitis, orchitis, balanitis)

   Bovendien kunnen sommige bijwerkingen optreden als gevolg van het gebruik van paclitaxelcoating. Systematische effecten van dit medicijn worden niet verwacht, maar intraveneus paclitaxel dat bij chemotherapie wordt gebruikt, is verantwoordelijk voor bijwerkingen. Ze omvatten en zijn niet beperkt tot:

   • Allergische reactie
   • Alopecia
   • Anemie
   • Gastro-intestinale symptomen
   • Hematologische dyscrasie (waaronder leukopenie, neutropenie, trombocytopenie)
   • Veranderingen in leverenzymen
   • Myalgie/artralgie
   • Myelosuppressie

   • Perifere neuropathie

     - RezumTM Waterdamptherapie: Volgens wetenschappelijk onderzoek uit Boston zullen de meeste patiënten binnen 2 weken symptoomverlichting ervaren, met een maximaal voordeel na ongeveer 3 maanden. Andere potentiële voordelen zijn onder meer:

   • Aantal chirurgische herbehandelingen: na 5 jaar had slechts 4,4% van de patiënten opnieuw een operatie nodig vanwege BPH-symptomen
   • Vereist doorgaans geen algemene anesthesie
   • Geen permanent implantaat
   • Behoudt de seksuele functie
   • Symptoomverlichting die aanhoudt

   Potentiële risico's omvatten echter, en zijn niet beperkt tot:

   • Pijnlijk of frequent urineren
   • Bloed in de urine of het sperma
   • Afname van het ejaculatievolume
   • Urineweginfectie (UTI)
   • Onvermogen om te plassen of de blaas volledig te ledigen
   • Dringende noodzaak om te plassen
   • Onvermogen om te ejaculeren
   • Urine-incontinentie
   • Ontsteking van de bijbal
   • Verergering van erectiestoornissen
   • Pijn/ongemak bij ejaculatie
   • Bekken- of penispijn/ongemak
   • Slechte of gespreide urinestroom
   • Ontsteking van de prostaatklier
   • Littekenvorming en vernauwing van de urethra In zeldzame gevallen kunnen de volgende bijwerkingen optreden, waaronder vernauwing van de blaashals, blaassteen en ernstige infectie. Bovendien kan de patiënt tijdens de genezingsfase aanhoudende of verergerende BPH-symptomen ervaren.

   E-Ethisch toezicht:

   Dit onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de Beleidsverklaring van de Tri-Council: Ethical Conduct for Research Involving Humans (2014), evenals met inachtneming van de vereisten uiteengezet in de toepasselijke standaardprocedures van het Onderzoeksinstituut van de Universiteit van Montreal. Health Care Center en van de University of Montreal Health Care Center Research Ethics Board. De Research Ethics Board van het University of Montreal Health Care Center zal dit onderzoek beoordelen en verantwoordelijk zijn voor het toezicht daarop.

   F- Gegevensverzameling en -opslag: REDCap (een veilige online software ontworpen om enquêtes en elektronische toestemmingsformulieren te beheren) en Case Report Forms (CRF's) zullen worden gebruikt om alle onderwerpgegevens tijdens het onderzoek te verzamelen. Gegevens worden gedurende 10 jaar bewaard volgens de vereisten van de instelling.

   G-Financiering: De huidige studie wordt gefinancierd door Laborie (Urotronic).

   H- Belangenverstrengeling: Hoewel dit een door een onderzoeker geïnitieerd onderzoek is, moet worden opgemerkt dat de hoofdonderzoeker (Dr. Naeem Bhojani) een adviseur is voor Laborie/Urotronic.