Ocena systemu cewników Optilume BPH i terapii parą wodną Rezum w leczeniu łagodnego rozrostu prostaty (OptiZum)

A- Kontekst Objawy dolnych dróg moczowych (LUTS) dotykają starszych mężczyzn, a ich częstotliwość i nasilenie zwiększają się wraz z wiekiem. Według Berry i wsp. rozpoznawalność histologiczna łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH) wzrasta z 25% w grupie wiekowej od 40 do 49 lat do 80% w grupie wiekowej od 70 do 79 lat. Jednakże rozrost ten może prowadzić do niedrożności wylotu pęcherza (BOO) w następstwie łagodnego powiększenia prostaty (BPE), powodując objawy spichrzania i oddawania moczu, związane ze znacznym pogorszeniem jakości życia.

Leczenie chirurgiczne BPH w ostatnich latach podlega ciągłym zmianom. Obecnym złotym standardem w endoskopowym leczeniu BPH jest przezcewkowa resekcja prostaty (TURP). Opracowano inne innowacyjne techniki, w tym Urolift, przezcewkową enukleację laserową (holm, tul) i terapię akwablacją. Do najnowszych technologii leczenia BPH zalicza się Optilume BPH Catheter System (Optilume®, Urotronic Inc, Minneapolis, USA) i Rezum Water Vapor Therapy (Rezum System, Bostocn Scientific, Marlborough, MA).

System cewników Optilume BPH został zatwierdzony przez FDA w 2023 roku. Technologia opiera się na kombinacji urządzenie/lek składającej się z dwóch cewników: cewnika do wstępnego rozszerzania prostaty Optilume BPH, który jest cewnikiem niepokrytym lekiem, służącym do rozpoczęcia komisurotomii pomiędzy płatami bocznymi prostaty, oraz cewnika DCB do rozszerzania prostaty Optilume BPH który jest cewnikiem pokrytym lekiem, służącym do zakończenia komisurotomii i przenoszenia leku (paklitakselu) do wstępnie rozszerzonego gruczołu krokowego cewka moczowa i spoidło przednie. W związku z tym urządzenie stosuje mechaniczne rozszerzenie światła cewki moczowej gruczołu krokowego w celu zwiększenia przepływu moczu, a następnie następuje przeniesienie leku paklitakselowego w celu zahamowania proliferacji komórek i utrzymania tego rozszerzenia.

System Rezum to minimalnie inwazyjna terapia LUTS w przebiegu BPH. System wstrzykuje parę wodną o temperaturze 103°C wytwarzaną za pomocą częstotliwości radiowej w celu wytworzenia energii cieplnej poprzez podejście przezcewkowe. Para rozprzestrzenia się poprzez szczeliny tkankowe w strefie zabiegowej (strefie przejściowej). Wstrzyknięcie pary trwa około 9 sekund, a liczba wstrzyknięć zależy od objętości prostaty i długości cewki moczowej stercza.

Celem niniejszego badania jest porównanie doświadczeń pacjentów, złagodzenia objawów i poprawy funkcjonalnej podczas stosowania systemu cewników Optilume BPH (Optilume®, Urotronic Inc, Minneapolis, USA) i terapii parą wodną Rezum (Rezum System, Boston Scientific, Marlborough, MAMA).

B-Doświadczenie kliniczne

-System cewnika Optilume® BPH: Badanie PINNACLE zostało przeprowadzone przez Kaplana i wsp. w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności preparatu Optilume BPH w porównaniu z pozorowanym zabiegiem chirurgicznym. Badanie zaprojektowano jako prospektywne, randomizowane, podwójnie zaślepione i pozornie kontrolowane badanie kliniczne. Osiemnaście uczestniczących ośrodków w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie zrekrutowało 148 pacjentów w wieku powyżej 50 lat z objawowym BPH i wielkością prostaty od 20 cm3 do 80 cm3. Randomizacja przydzieliła 100 pacjentów do grupy Optilume BPH i 48 pacjentów do grupy pozorowanej procedury. Pierwszorzędowym punktem końcowym było porównanie poprawy w skali IPSS od wartości wyjściowej do 1 roku w grupie otrzymującej Optilume BPH z 3 miesiącami w grupie otrzymującej leczenie pozorowane. Inne pomiary obejmowały uroflowmetrię, jakość życia (QoL) i ocenę funkcji seksualnych. Zaślepiona i niezależna komisja ds. zdarzeń klinicznych prospektywnie zebrała dane dotyczące zdarzeń niepożądanych (AE).

Po jednym roku wynik IPSS poprawił się o 11,5 +/- 7,8 punktu w grupie Optilume BPH, co było wartością znacznie większą niż w grupie pozorowanej po 3 miesiącach (8,0 +/- 8,3). Dodatkowo jakość życia, funkcje seksualne, szczytowe natężenie przepływu (Qmax) i pozostałości po mikcji (PVR) znacząco poprawiły się w ciągu 1 roku. Wystąpiło pięć poważnych zdarzeń niepożądanych prawdopodobnie związanych z badanym urządzeniem, w tym cztery krwiomocz i jedno fałszywe przejście przez cewkę moczową. Inne łagodne zdarzenia niepożądane obejmowały krwiomocz, zakażenie dróg moczowych (UTI), bolesne oddawanie moczu, nietrzymanie moczu, skurcze pęcherza, podwyższone stężenie PSA i parcie na mocz. Zaburzenia wytrysku wystąpiły u czterech pacjentów w ramieniu Optilume i u 1 pacjenta w ramieniu pozorowanym i nie zgłoszono żadnych zaburzeń erekcji de novo.

- Terapia parą wodną Rezum: W ostatnich latach technologia ta została poddana ocenie w prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu kontrolowanym z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym przez McVary'ego i wsp. (Clinicaltrials.gov: NCT01912339). W piętnastu uczestniczących ośrodkach w Stanach Zjednoczonych zrekrutowano 197 pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego LUTS i wielkością prostaty od 30 cm3 do 80 cm3. W tym badaniu 136 pacjentów przydzielono do ramienia terapii termoterapią parą wodną, ​​a 61 pacjentów do procedury pozorowanej/kontrolnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana w międzynarodowej punktacji objawów prostaty (IPSS) z wartości początkowej do 3 miesięcy. Ponadto komisje ds. zdarzeń klinicznych dokonały przeglądu bezpieczeństwa urządzenia.

Po 3 miesiącach termoterapia parą wodną wykazała redukcję IPSS o 50%, podczas gdy w grupie kontrolnej redukcja wyniosła tylko 20% (p<0,0001). Ponadto inne pomiary, takie jak Qmax, Qol (p<0,0001) i BHPII (p=0,0003) znacznie poprawiła się w grupie terapeutycznej Rezum w porównaniu z grupą kontrolną. U dwóch pacjentów wystąpiły trzy poważne zdarzenia niepożądane (AE). U jednego pacjenta wystąpiło przedłużone zatrzymanie moczu de novo, u drugiego wystąpiły nudności i wymioty. Umiarkowane do ciężkich AE ustępują w ciągu 3 tygodni.

Opisano wyniki tego badania po 4 latach. Poprawa LUTS utrzymuje się przez 4 lata, przy obniżeniu o 47% IPSS, 43% jakości życia (QoL) i 52% wskaźnika wpływu łagodnego rozrostu prostaty. Ponadto wskaźnik ponownego leczenia wyniósł 4,4% po 4 latach bez zaburzeń funkcji seksualnych.

C – Projekt badania klinicznego

1. Cele: Głównym celem niniejszego badania jest ocena i porównanie doświadczeń pacjentów, złagodzenia objawów i poprawy funkcjonalnej podczas stosowania systemu cewników Optilume® BPH i terapii parą wodną Rezum™ u 100 pacjentów w kilku punktach czasowych.
2. Wielkość próby: OptiZum to prospektywne, jednoośrodkowe (Centre hospitalier Universitaire de Montréal), randomizowane, zaślepione badanie kliniczne. Oczekujemy rekrutacji 100 uczestników z metodologią randomizacji blokowej do systemu cewników Optilume® BPH lub terapii parą wodną RezumTM (50 uczestników w każdym ramieniu).
3. Czas trwania badania: Oczekuje się, że rekrutacja zajmie 12 miesięcy. Każdy uczestnik będzie obserwowany po operacji przez 1 rok z wizytami kontrolnymi po 1 tygodniu, 1 miesiącu, 3 miesiącach, 6 miesiącach i 12 miesiącach.
4. Liczba placówek: 1 placówka (Centre Hospitalier de l'Université de Montréal)

5. Punkt rejestracji: Każdemu pacjentowi zostanie przydzielony identyfikator badania po podpisaniu formularza świadomej zgody.

   • Badacze będą odpowiedzialni za uzyskanie zgody na podstawie aktualnych, właściwych dla badania dokumentów zgody zatwierdzonych przez REB przed wykonaniem jakichkolwiek podstawowych testów kwalifikowalności wykraczających poza standardową opiekę.
   • Zgoda uczestników zostanie wyrażona w sposób zrozumiały dla docelowej populacji pacjentów i zapewniający odpowiednią ilość czasu na udzielenie odpowiedzi na wszelkie pytania lub wątpliwości.
   • Dokumentacja procesu wyrażania zgody oraz podpisane/datowane dokumenty zgody zostaną złożone w głównym pliku badania.

   Formularz świadomej zgody musi zostać podpisany przez każdego pacjenta przed włączeniem do badania. Świadoma zgoda zostanie uzyskana zgodnie z Deklaracją Helsińską („Zasady etyczne badań medycznych z udziałem ludzi”, Deklaracją Helsińską Światowego Stowarzyszenia Medycznego (64. Zgromadzenie Ogólne WMA, Fortaleza, Brazylia, październik 2013 r.), wymaganiami normy ISO 14155 :2020 („Badania kliniczne wyrobów medycznych na ludziach – Dobra praktyka kliniczna”) oraz wytyczne poszczególnych instytucji.

   Ponowna zgoda będzie wymagana w przypadku wprowadzenia zmian, udostępnienia nowych informacji lub gdy wymagają tego przepisy, a także konieczna jest ponowna zgoda.

6. Wizyty studyjne i egzaminy:

   6.1. Wizyty studyjne:

   -Badanie przesiewowe i poziom wyjściowy: Potencjalni uczestnicy zostaną poddani badaniu przesiewowemu w ośrodku badawczym. Wszelkie badania specyficzne dla badania mające na celu określenie kwalifikowalności, które wykraczają poza standardową opiekę, muszą zostać przeprowadzone po podpisaniu przez pacjentów formularza świadomej zgody na badanie zatwierdzonego przez REB.

   Badania podstawowe i kwestionariusze zostaną wypełnione maksymalnie na 3 miesiące przed zabiegiem.

   • Instrukcje przedoperacyjne: Pacjenci zostaną pouczeni, aby odstawić leki przeciwzakrzepowe i aspirynę na 3–5 dni przed zabiegiem, w zależności od rodzaju leczenia przeciwzakrzepowego.
   • Znieczulenie: System cewników Optilume BPH i terapia parą wodną Rezum będą wykonywane w znieczuleniu ogólnym, rdzeniowym lub miejscowym.
   • Kontrole kontrolne: Po zabiegu uczestnicy odbędą 5 wizyt kontrolnych. Pacjenci będą zgłaszani osobiście w celu oceny po 1 tygodniu, 1 miesiącu, 3 miesiącach, 6 miesiącach i 12 miesiącach od zabiegu. Zostanie wykonana uroflowmetria oraz wypełnione przez uczestników ankiety (IPSS, IIEF, MSHQ-EjD, Jakość powrotu do zdrowia, Satysfakcja).

   Pierwsza wizyta kontrolna odbędzie się po 7 dniach +/- 5 dni (wizyta kontrolna 1 tydzień). Druga wizyta kontrolna odbędzie się po 28 dniach +/- 7 dni (wizyta kontrolna za 1 miesiąc). Trzecia, czwarta i piąta (wizyta kontrolna po 3, 6 i 12 miesiącach) będą wykonywane przez 90 dni +/- 10 dni, 180 dni +/- 30 dni i 360 dni +/- 30 dni).

   6.2. Oceny badania:

   W trakcie tego badania zostanie wypełnionych kilka testów i kwestionariuszy:

   • Uroflowmetria: uczestnicy zostaną poddani pomiarom natężenia przepływu moczu (Qmax), średniego natężenia przepływu moczu (Qmean), całkowitej objętości mikcji (TVV) i objętości zalegającej po mikcji (PVR). Aby badanie uroflowmetrii było ważne, objętość mikcji musi wynosić ≥ 125 ml. Jeśli całkowita objętość mikcji jest mniejsza niż 125 ml, objętość mikcji musi być równa lub większa niż 50% pojemności pęcherza (zdefiniowanej jako objętość mikcji + PVR). W razie potrzeby badanie można powtórzyć.
   • Międzynarodowa skala objawów prostaty (IPSS): IPSS jest zwalidowaną miarą objawów ze strony układu moczowego spowodowanych BPH. Kwestionariusz zostanie wypełniony na początku badania i podczas wizyt kontrolnych.
   • Międzynarodowy wskaźnik funkcji erekcji (IIEF) (10): IIEF to zatwierdzony kwestionariusz stosowany do oceny zaburzeń erekcji. Kwestionariusz zostanie wypełniony na początku badania i podczas wizyt kontrolnych.
   • Kwestionariusz zdrowia mężczyzn dotyczący zaburzeń wytrysku (MSHQ-EjD): MSHQ-EjD to zatwierdzony kwestionariusz stosowany do oceny funkcji ejakulacji. Kwestionariusz zostanie wypełniony na początku badania i podczas wizyt kontrolnych.
   • USG przezodbytnicze (TRUS): TRUS wykonuje się w celu pomiaru wyjściowego rozmiaru prostaty pacjenta.

   IPSS, QoL, IIEF, MSHQ-EjD, uroflowmetria i TRUS to standardowe badania i kwestionariusze.

   • Ocena bólu: Do oceny bólu przed i po zabiegu zostanie zastosowana wizualna skala analogowa (VAS).
   • Kwestionariusz objawów lękowych (ASQ) (12): Kwestionariusz zostanie wykorzystany do oceny intensywności i częstotliwości objawów związanych z lękiem.
   • Satysfakcja: Do oceny powrotu pacjenta do zdrowia po 1 miesiącu zostanie wykorzystany kwestionariusz.

   D – Analiza ryzyka/korzyści

   - System cewników Optilume® BPH: Po leczeniu systemem cewników Optilume BPH prawdopodobną korzyścią jest złagodzenie LUTS utrzymujące się przez 1 rok oraz poprawa jakości życia, jak wykazano w badaniu PINNACLE.

   W podsumowaniu FDA dotyczącym danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności (SSED) systemu cewników Optilume BPH podano możliwe ryzyko związane z używaniem tego urządzenia. Według raportu potencjalne działania niepożądane są podobne do standardowych procedur cystoskopowych i mechanicznego poszerzenia. Potencjalne zdarzenia niepożądane obejmują między innymi:

   • Gorączka
   • Krwawienie
   • Ból
   • Zakażenie dróg moczowych
   • Fałszywa droga cewki moczowej
   • Dysuria
   • Trudne oddawanie moczu
   • Częstość/pilność/podrażnienie objawów układu moczowego
   • Zatrzymanie moczu i powiązane objawy
   • Krew w moczu (krwiomocz)
   • Nietrzymanie moczu
   • Krwotok cewkowy
   • Krew w nasieniu (hematospermia)
   • Zaburzenia ejakulacji
   • Perforacja pęcherza
   • Zwężenie cewki moczowej i/lub szyi pęcherza
   • Uraz lub perforacja cewki moczowej
   • Zwieracz lub torebka prostaty
   • Zapalenie układu moczowo-płciowego (zapalenie gruczołu krokowego, zapalenie jąder, zapalenie żołędzi)

   Ponadto niektóre działania niepożądane mogą wystąpić wtórnie do stosowania powłoki paklitakselu. Nie przewiduje się systematycznego działania tego leku, jednakże za działania niepożądane odpowiedzialny jest dożylny paklitaksel stosowany w chemioterapii. Obejmują one między innymi:

   • Reakcja alergiczna
   • Łysienie
   • Niedokrwistość
   • Objawy żołądkowo-jelitowe
   • Dyskrazja hematologiczna (w tym leukopenia, neutropenia, trombocytopenia)
   • Zmiany enzymów wątrobowych
   • Bóle mięśni/artralgia
   • Mielosupresja

   • Neuropatia obwodowa

     - Terapia parą wodną RezumTM: Według naukowców z Bostonu większość pacjentów odczuje złagodzenie objawów już po 2 tygodniach, a maksymalna korzyść po około 3 miesiącach. Inne potencjalne korzyści obejmują:

   • Wskaźnik ponownych zabiegów chirurgicznych: po 5 latach tylko 4,4% pacjentów wymagało kolejnej operacji z powodu objawów BPH
   • Zwykle nie wymaga znieczulenia ogólnego
   • Brak stałego implantu
   • Zachowuje funkcje seksualne
   • Łagodzenie objawów, które trwa

   Jednakże potencjalne ryzyko obejmuje między innymi:

   • Bolesne lub częste oddawanie moczu
   • Krew w moczu lub nasieniu
   • Zmniejszenie objętości ejakulacji
   • Zakażenie dróg moczowych (UTI)
   • Niemożność oddania moczu lub całkowitego opróżnienia pęcherza
   • Pilna potrzeba oddania moczu
   • Niezdolność do wytrysku
   • Nietrzymanie moczu
   • Zapalenie najądrza
   • Pogłębiające się zaburzenia erekcji
   • Ból/dyskomfort podczas wytrysku
   • Ból/dyskomfort miednicy lub prącia
   • Słaby lub nieregularny strumień moczu
   • Zapalenie gruczołu krokowego
   • Bliznowacenie i zwężenie cewki moczowej W rzadkich przypadkach mogą wystąpić następujące działania niepożądane, w tym zwężenie szyi pęcherza, kamica pęcherza moczowego i ciężkie zakażenie. Ponadto u pacjenta w fazie gojenia może wystąpić ciągłe nasilenie objawów BPH.

   E- Nadzór etyczny:

   Badanie to zostanie przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Polityki Trój Rad: Etyczne postępowanie w badaniach z udziałem ludzi (2014), a także z uwzględnieniem wymagań określonych w obowiązujących standardowych procedurach operacyjnych Instytutu Badawczego Uniwersytetu w Montrealu Centrum Opieki Zdrowotnej i Rady ds. Etyki Badań Naukowych Centrum Opieki Zdrowotnej Uniwersytetu w Montrealu. Rada ds. Etyki Badań Centrum Opieki Zdrowotnej Uniwersytetu w Montrealu dokona przeglądu tego badania i będzie odpowiedzialna za jego monitorowanie.

   F – Gromadzenie i przechowywanie danych: REDCap (bezpieczne oprogramowanie internetowe przeznaczone do zarządzania ankietami i formularzami e-zgody) oraz formularze raportów przypadków (CRF) będą wykorzystywane do gromadzenia wszystkich danych uczestników badania podczas badania. Dane będą przechowywane przez 10 lat zgodnie z wymogami instytucji.

   G-Funding: Niniejsze badanie jest finansowane przez Laborie (Urotronic).

   H – Konflikt interesów: Chociaż jest to badanie zainicjowane przez badacza, należy zauważyć, że główny badacz (dr Naeem Bhojani) jest konsultantem Laborie/Urotronic.