Utvärdering av Optilume BPH-katetersystemet och Rezum Water Vapor Therapy vid behandling av benign prostatahyperplasi (OptiZum)

A- Bakgrund Symtom på lägre urinvägar (LUTS) påverkar äldre män och deras frekvens och svårighetsgrad ökar med åldern. Enligt Berry et al. ökar den histologiska diagnosen benign prostatahyperplasi (BPH) från 25 % i gruppåldern mellan 40 till 49 år till 80 % i gruppåldern mellan 70 till 79 år. Denna hyperplasi kan dock leda till en blåsutloppsobstruktion (BOO) sekundär till benign prostataförstoring (BPE), vilket orsakar lagrings- och tömningssymptom, associerade med en avsevärd försämring av livskvaliteten.

Kirurgisk terapi av BPH har kontinuerligt utvecklats under de senaste åren. Den nuvarande guldstandarden för endoskopisk behandling av BPH är transuretral resektion av prostata (TURP). Andra innovativa tekniker utvecklades inklusive Urolft, transuretral laserenukleering (holmium, thulium) och Aquablation terapi. En av de senaste teknologierna för hantering av BPH är Optilume BPH Catheter System (Optilume®, Urotronic Inc, Minneapolis, USA) och Rezum Water Vapor Therapy (Rezum System, Bostocn Scientific, Marlborough, MA).

Optilume BPH-katetersystemet godkändes av FDA 2023. Tekniken är baserad på en enhet/läkemedelskombination som består av två katetrar: Optilume BPH Prostatic Pre-dilation Catheter som är en icke-läkemedelsbelagd kateter som används för att starta kommissurotomi mellan prostataloberna och Optilume BPH Prostatic Dilatation DCB Catheter som är en läkemedelsbelagd kateter som används för att slutföra kommissurotomin och överför läkemedel (paklitaxel) till fördilaterad prostataurethra och främre kommissur. Följaktligen applicerar anordningen en mekanisk dilatation för att öppna prostata-urethrallumen för att öka urinflödet, följt av överföring av paklitaxelläkemedel för att hämma cellproliferation och bibehålla denna dilatation.

Rezum-systemet är minimalt invasiv terapi för LUTS sekundärt till BPH. Systemet injicerar vattenånga vid 103°C genererad av radiofrekvens för att skapa termisk energi via en transuretral metod. Ångan sprids genom vävnadsmellanrummen inom behandlingszonen (övergångszon). Injektionen av ånga varar i ungefär 9 sekunder och antalet injektioner beror på prostatavolymen och längden på urinröret i prostata.

Syftet med denna studie är att jämföra patientupplevelse, symtomlindring och funktionsförbättring vid användning av Optilume BPH-katetersystemet (Optilume®, Urotronic Inc, Minneapolis, USA) och Rezum Water Vapor Therapy (Rezum System, Boston Scientific, Marlborough, MA).

B-klinisk erfarenhet

-Optilume® BPH-katetersystem: PINNACLE-studien utfördes av Kaplan et al. för att utvärdera säkerheten och effekten av Optilume BPH jämfört med ett skenkirurgiskt ingrepp. Studien utformades som en prospektiv, randomiserad, dubbelblind, skenkontrollerad klinisk prövning. Arton deltagande centra i USA och Kanada rekryterade 148 patienter över 50 år med symtomatisk BPH och en prostatastorlek från 20 cc till 80 cc. Randomisering tilldelade 100 patienter till Optilume BPH-gruppen och 48 patienter till skenprocedurgruppen. Det primära effektmåttet var jämförelsen av förbättringen av IPSS från baslinjen till 1 år i Optilume BPH-armen mot 3 månader i skenarmen. Andra mätningar inkluderade uroflödesmetri, livskvalitet (QoL) och sexuell funktionsbedömning. En blindad och oberoende kommitté för kliniska händelser samlade prospektivt in data om biverkningar (AE).

Efter ett år förbättrades IPSS med 11,5 +/- 7,8 poäng i Optilume BPH-armen, vilket var signifikant högre än skenarmen efter 3 månader (8,0 +/- 8,3). Dessutom förbättrade QoL, sexuell funktion, toppflödeshastighet (Qmax) och post-void residual (PVR) signifikant under 1 år. Fem allvarliga biverkningar troligen relaterade till studieanordningen inträffade inklusive fyra hematurier och 1 falsk passage i urinröret. Andra icke-allvarliga biverkningar inkluderade hematuri, urinvägsinfektion (UTI), dysuri, inkontinens, blåspasmer, förhöjd PSA och urinträngning. Ejakulatorisk dysfunktion inträffade hos fyra patienter i Optilume-armen och hos 1 patient i sken-armen och ingen de novo erektil dysfunktion rapporterades.

- Rezum Water Vapor Therapy: Under de senaste åren har tekniken utvärderats i en prospektiv, multicenter, dubbelblind randomiserad kontrollerad studie utförd av McVary et al. (Clinicaltrials.gov: NCT01912339). Femton deltagande platser i USA rekryterade 197 patienter med måttlig till svår LUTS med en prostatastorlek från 30 cc till 80 cc. I detta försök tilldelades 136 patienter armen för termisk vattenångaterapi och 61 patienter till sken-/kontrollproceduren. Det primära effektmåttet var förändringen i International Prostate Symptom Score (IPSS) från baslinjen till 3 månader. Dessutom granskade kommittéer för kliniska händelser enhetens säkerhet.

Efter 3 månader visade den termiska vattenångbehandlingen en IPSS-reduktion på 50 % medan minskningen endast var 20 % i kontrollgruppen (p<0,0001). Dessutom andra mätningar som Qmax, Qol (p<0,0001) och BHPII (p=0,0003) signifikant förbättrad i Rezum-terapigruppen jämfört med kontrollgruppen. Tre allvarliga biverkningar (AE) inträffade hos två patienter. En patient hade de novo förlängd urinretention och den andra patienten hade illamående och kräkningar. Måttliga till svåra biverkningar försvann inom 3 veckor.

Ett 4-årigt resultat av denna studie rapporterades. Förbättring av LUTS förblir varaktig under 4 år med en minskning av 47 % av IPSS, 43 % av livskvaliteten (QoL) och 52 % av Benign Prostatic Hyperplasia Impact Index. Dessutom var återbehandlingsfrekvensen 4,4 % vid 4 år utan störningar av sexuell funktion.

C- Design av klinisk undersökning

1. Syfte: Det primära syftet med denna studie är att utvärdera och jämföra patientupplevelse, symtomlindring och funktionsförbättring vid användning av Optilume® BPH Catheter System och RezumTM Water Vapor Therapy inom 100 patienter genom flera tidpunkter.
2. Provstorlek: OptiZum är en prospektiv, singelcenter (Centre hospitalier Universitaire de Montréal), randomiserad, blindad klinisk prövning. Vi förväntar oss att rekrytera 100 deltagare med en blockrandomiseringsmetodik till antingen Optilume® BPH Catheter System eller RezumTM Water Vapor Therapy (50 deltagare i varje arm).
3. Studietid: Inskrivningen förväntas ta 12 månader. Varje deltagare kommer att följas postoperativt under 1 år med 1 vecka, 1 månad, 3 månader, 6 månader och 12 månaders uppföljningsbesök.
4. Antal platser: 1 plats (Centre Hospitalier de l'Université de Montréal)

5. Registreringspunkt: Varje patient kommer att tilldelas ett studie-ID efter att ha undertecknat formuläret för informerat samtycke.

   • Utredarna kommer att vara ansvariga för att inhämta samtycke genom att använda de aktuella studiespecifika, REB-godkända samtyckesdokumenten före alla baslinjetestningar för behörighet som går utöver standardvård.
   • Deltagarna kommer att ge sitt samtycke på ett sätt som är förståeligt för den avsedda patientpopulationen och ger tillräcklig tid för att lösa eventuella frågor eller problem.
   • Dokumentation av samtyckesprocessen och de undertecknade/daterade samtyckesdokumenten kommer att arkiveras i studiens Trial Master File.

   Ett informerat samtycke måste undertecknas av varje patient innan studieregistreringen. Informerat samtycke kommer att erhållas i enlighet med Helsingforsdeklarationen ("Etiska principer för medicinsk forskning som involverar människor", The World Medical Association Declaration of Helsinki (64:e WMA General Assembly, Fortaleza, Brasilien, oktober 2013), kraven i standarden ISO 14155 :2020 ("Klinisk undersökning av medicintekniska produkter för människor - God klinisk praxis"), och riktlinjer för enskilda institutioner.

   Återsamtycke kommer att krävas där förändringar genomförs, ny information blir tillgänglig eller enligt vad som krävs enligt förordningar och återsamtycke behövs.

6. Studiebesök och prov:

   6.1. Studiebesök:

   -Screening och baslinje: Potentiella deltagare kommer att genomgå screening på studiecentret. Alla studiespecifika tester för att fastställa behörighet som går utöver standardvård måste utföras efter att REB godkänt studiespecifikt informerat samtyckesformulär har undertecknats av patienterna.

   Baslinjetester och frågeformulär kommer att fyllas i högst 3 månader före proceduren.

   • Preoperativa instruktioner: Patienterna kommer att instrueras att sluta med antikoagulantia och acetylsalicylsyra 3-5 dagar före ingreppet beroende på typen av antikoagulering.
   • Anestesi: Optilume BPH Catheter System och Rezum vattenångabehandling kommer att utföras under allmän, spinal eller lokalbedövning.
   • Uppföljningar : Deltagarna kommer att ha 5 uppföljningsbesök efter ingreppet. Patienterna kommer att ses personligen för utvärdering efter 1 vecka, 1 månad, 3 månader, 6 månader och 12 månader efter proceduren. Uroflödesmetri kommer att utföras och frågeformulär kommer att fyllas i av deltagarna (IPSS, IIEF, MSHQ-EjD, Quality of recovery, Satisfaction).

   Första uppföljningsbesöket kommer att utföras 7 dagar +/- 5 dagar (1 veckas uppföljningsbesök). Andra uppföljningsbesöket kommer att utföras 28 dagar +/- 7 dagar (1 månads uppföljningsbesök). Tredje, fjärde och femte (3, 6 och 12 månaders uppföljningsbesök) kommer att utföras 90 dagar +/- 10 dagar, 180 dagar +/- 30 dagar och 360 dagar +/- 30 dagar).

   6.2. Studiebedömningar:

   Flera tester och frågeformulär kommer att fyllas i under detta försök:

   • Uroflödesmetri: deltagarna kommer att genomgå mätning av urinflödeshastighet (Qmax), urinmedelflöde (Qmean), total tömd volym (TVV) och post-void restvolym (PVR). För att ett uroflödesmetritest ska vara giltigt måste den tömda volymen vara ≥ 125 ml. Om den totala tömda volymen är mindre än 125 ml måste tömningsvolymen vara lika med eller större än 50 % av blåskapaciteten (definierad som tömd volym + PVR). Testet kan upprepas vid behov.
   • International Prostate Symptom Score (IPSS): IPSS är ett validerat mått på urinvägssymtom på grund av BPH. Frågeformuläret kommer att fyllas i vid baslinjen och vid uppföljningsbesök.
   • International Index of Erectile Function (IIEF) (10): IIEF är ett validerat frågeformulär som används för att bedöma erektil dysfunktion. Frågeformuläret kommer att fyllas i vid baslinjen och vid uppföljningsbesök.
   • Manlig hälsa frågeformulär för ejakulatorisk dysfunktion (MSHQ-EjD): MSHQ-EjD är ett validerat frågeformulär som används för att bedöma ejakulationsfunktionen. Frågeformuläret kommer att fyllas i vid baslinjen och vid uppföljningsbesök.
   • Transrektalt ultraljud (TRUS): TRUS utförs för att mäta patientens prostatastorlek vid baslinjen.

   IPSS, QoL, IIEF, MSHQ-EjD, uroflowmetry och TRUS är standardtester och frågeformulär.

   • Smärtpoäng: En visuell analog skala (VAS) kommer att användas för att bedöma smärta före och efter proceduren.
   • Anxiety Symptoms Questionnaire (ASQ) (12): Ett frågeformulär kommer att användas för att bedöma intensiteten och frekvensen av symtom relaterade till ångest.
   • Tillfredsställelse: Ett frågeformulär kommer att användas för att bedöma patientens återhämtning efter 1 månad.

   D- Risk/nyttaanalys

   - Optilume® BPH-katetersystem: Efter behandling med Optilume BPH-katetersystem är den troliga fördelen lindring av LUTS som bibehålls vid 1 år och förbättringen av QoL, vilket framgår av PINNACLE-studien.

   FDA:s sammanfattning av säkerhets- och effektivitetsdata (SSED) för Optilume BPH Catheter System rapporterade möjliga risker relaterade till användningen av enheten. Enligt rapporten liknar potentiella biverkningar standard cystoskopiska procedurer och mekanisk dilatation. Potentiella AE inkluderar och är inte begränsade till följande:

   • Feber
   • Blödning
   • Smärta
   • Urinvägsinfektion
   • Falsk väg av urinröret
   • Dysuri
   • Svår urinering
   • Frekvens/brådska/irritativa urinvägssymtom
   • Urinretention och relaterade symtom
   • Blod i urinen (hematuri)
   • Urininkontinens
   • Uretrorragi
   • Blod i sperma (hematospermi)
   • Ejakulatorisk dysfunktion
   • Perforering av urinblåsan
   • Förträngningar i urinröret och/eller urinblåsan
   • Skada eller perforering av urinröret
   • Sphincter eller prostatakapsel
   • Inflammation i genitourinary system (prostatit, orchitis, balanit)

   Dessutom kan vissa biverkningar uppstå sekundärt till användningen av paklitaxelbeläggning. Systematiska effekter av denna medicin förväntas inte, men intravenös paklitaxel som används i kemoterapi är ansvarig för biverkningar. De inkluderar och är inte begränsade till:

   • Allergisk reaktion
   • Alopeci
   • Anemi
   • Gastrointestinala symtom
   • Hematologisk dyskrasi (inklusive leukopeni, neutropeni, trombocytopeni)
   • Leverenzymförändringar
   • Myalgi/artralgi
   • Myelosuppression

   • Perifer neuropati

     - RezumTM Water Vapor Therapy: Enligt Boston scientific kommer de flesta patienter att uppleva symtomlindring inom 2 veckor, med maximal nytta efter ungefär 3 månader. Andra potentiella fördelar inkluderar:

   • Frekvens för kirurgisk återbehandling: efter 5 år behövde endast 4,4 % av patienterna ytterligare en operation för BPH-symtom
   • Kräver vanligtvis inte generell anestesi
   • Inget permanent implantat
   • Bevarar sexuell funktion
   • Symtomlindring som varar

   Potentiella risker inkluderar dock och är inte begränsade till:

   • Smärtsam eller frekvent urinering
   • Blod i urinen eller sperma
   • Minskad ejakulationsvolym
   • Urinvägsinfektion (UVI)
   • Oförmåga att kissa eller helt tömma urinblåsan
   • Brådskande behov av att kissa
   • Oförmåga att ejakulera
   • Urininkontinens
   • Inflammation i epididymis
   • Förvärrad erektil dysfunktion
   • Smärta/obehag vid utlösning
   • Bäcken eller penis smärta/obehag
   • Dålig eller spridd urinström
   • Inflammation i prostatakörteln
   • Ärrbildning och förträngning av urinröret I sällsynta fall kan följande biverkningar uppstå, inklusive förträngning av blåshalsen, blåssten och allvarlig infektion. Dessutom kan patienten uppleva fortsatta förvärrade BPH-symtom under läkningsfasen.

   E-etisk tillsyn:

   Denna studie kommer att genomföras i enlighet med Tri-Council Policy Statement: Ethical Conduct for Research Involving Humans (2014), såväl som i enlighet med de krav som anges i tillämpliga standardförfaranden vid forskningsinstitutet vid University of Montreal. Health Care Center och University of Montreal Health Care Center Research Ethics Board. University of Montreal Health Care Center Research Ethics Board kommer att granska denna studie och kommer att ansvara för att övervaka den.

   F- Datainsamling och lagring: REDCap (en säker online-mjukvara utformad för att hantera undersökningar och e-samtyckesformulär) och fallrapportformulär (CRF) kommer att användas för att samla in all ämnesdata under studien. Data kommer att lagras i 10 år enligt institutionens krav.

   G- Finansiering: Den aktuella studien finansieras av Laborie (Urotronic).

   H- Intressekonflikt: Även om detta är en utredare initierad studie, bör det noteras att huvudutredaren (Dr Naeem Bhojani) är konsult för Laborie/Urotronic.