Avaliação do sistema de cateter Optilume BPH e da terapia com vapor de água Rezum no tratamento da hiperplasia prostática benigna (OptiZum)

A- Contexto Os sintomas urinários inferiores (STUI) afetam homens mais velhos e a sua frequência e gravidade aumentam com a idade. Segundo Berry et al., o diagnóstico histológico de hiperplasia prostática benigna (HPB) aumenta de 25% na faixa etária entre 40 a 49 anos para 80% na faixa etária entre 70 a 79 anos. No entanto, esta hiperplasia pode levar a uma obstrução da saída da bexiga (BOO) secundária ao aumento benigno da próstata (BPE), causando sintomas de armazenamento e micção, associados a um prejuízo considerável da qualidade de vida.

A terapia cirúrgica da HBP tem evoluído continuamente nos últimos anos. O padrão ouro atual para o tratamento endoscópico da HPB é a ressecção transuretral da próstata (RTU). Outras técnicas inovadoras foram desenvolvidas, incluindo Urolift, enucleação transuretral a laser (hólmio, túlio) e terapia de Aquablation. Uma das tecnologias mais recentes para o tratamento da HPB são o Optilume BPH Catheter System (Optilume®, Urotronic Inc, Minneapolis, EUA) e a Rezum Water Vapor Therapy (Rezum System, Bostocn Scientific, Marlborough, MA).

O sistema de cateter Optilume BPH foi aprovado pelo FDA em 2023. A tecnologia é baseada em uma combinação dispositivo/medicamento que consiste em dois cateteres: o cateter de pré-dilatação prostática Optilume BPH, que é um cateter não revestido com medicamento usado para iniciar a comissurotomia entre os lobos laterais da próstata e o cateter DCB de dilatação prostática Optilume BPH. que é um cateter revestido com medicamento usado para completar a comissurotomia e transferir o medicamento (paclitaxel) para a uretra prostática pré-dilatada e comissura anterior. Assim, o dispositivo aplica uma dilatação mecânica para abrir o lúmen da uretra prostática para aumentar o fluxo de urina, seguida pela transferência do medicamento paclitaxel para inibir a proliferação celular e manter esta dilatação.

O sistema Rezum é uma terapia minimamente invasiva para STUI secundários à HBP. O sistema injeta vapor de água a 103°C gerado por radiofrequência para criar energia térmica por meio de uma abordagem transuretral. O vapor se dispersa através dos interstícios do tecido dentro da zona de tratamento (zona de transição). A injeção de vapor dura aproximadamente 9 segundos e o número de injeções depende do volume da próstata e do comprimento da uretra prostática.

O objetivo do presente estudo é comparar a experiência do paciente, o alívio dos sintomas e a melhora funcional ao usar o sistema de cateter Optilume BPH (Optilume®, Urotronic Inc, Minneapolis, EUA) e a terapia de vapor de água Rezum (Rezum System, Boston Scientific, Marlborough, MA).

Experiência B-Clínica

-Sistema de cateter Optilume® BPH: O estudo PINNACLE foi conduzido por Kaplan et al. avaliar a segurança e eficácia do Optilume BPH quando comparado a um procedimento cirúrgico simulado. O estudo foi desenhado como um ensaio clínico prospectivo, randomizado, duplo-cego e controlado por simulação. Dezoito centros participantes nos Estados Unidos e Canadá recrutaram 148 pacientes com mais de 50 anos de idade com HBP sintomática e próstata com tamanho de 20 cc a 80 cc. A randomização atribuiu 100 pacientes ao grupo Optilume BPH e 48 pacientes ao grupo de procedimento simulado. O objetivo primário foi a comparação da melhoria no IPSS desde o início até 1 ano no braço Optilume BPH versus 3 meses no braço simulado. Outras medidas incluíram urofluxometria, qualidade de vida (QV) e avaliações da função sexual. Um comitê de eventos clínicos cego e independente coletou dados prospectivamente sobre eventos adversos (EA).

Em um ano, o IPSS melhorou em 11,5 +/- 7,8 pontos no braço Optilume BPH, que foi significativamente maior do que o braço simulado em 3 meses (8,0 +/- 8,3). Além disso, a qualidade de vida, a função sexual, a taxa de pico de fluxo (Qmax) e o resíduo pós-miccional (RVP) melhoraram significativamente ao longo de 1 ano. Ocorreram cinco eventos adversos graves provavelmente relacionados ao dispositivo do estudo, incluindo quatro hematúria e 1 passagem falsa uretral. Outros EAs não graves incluíram hematúria, infecção do trato urinário (ITU), disúria, incontinência, espasmos na bexiga, PSA elevado e urgência urinária. Disfunção ejaculatória ocorreu em quatro pacientes no braço Optilume e em 1 paciente no braço simulado e nenhuma disfunção erétil de novo foi relatada.

- Terapia com Vapor de Água Rezum: Nos últimos anos, a tecnologia foi avaliada em um estudo prospectivo, multicêntrico, duplo-cego, randomizado e controlado, conduzido por McVary et al. (Clinicaltrials.gov: NCT01912339). Quinze locais participantes nos Estados Unidos recrutaram 197 pacientes com STUI moderado a grave com próstata de tamanho de 30 cc a 80 cc. Neste estudo, 136 pacientes foram designados para o braço de terapia térmica com vapor de água e 61 pacientes para o procedimento simulado/controle. O objetivo primário de eficácia foi a alteração na pontuação internacional de sintomas da próstata (IPSS) desde o início até 3 meses. Além disso, os comitês de eventos clínicos analisaram a segurança do dispositivo.

Aos 3 meses, a terapia térmica com vapor d’água apresentou redução de IPSS de 50% enquanto a redução foi de apenas 20% no grupo controle (p<0,0001). Além disso, outras medidas como Qmax, Qol (p<0,0001) e BHPII (p=0,0003) melhorou significativamente no grupo de terapia com Rezum quando comparado ao grupo de controle. Três eventos adversos graves (EA) ocorreram em dois pacientes. Um paciente apresentou retenção urinária prolongada de novo e o segundo paciente apresentou náuseas e vômitos. EAs moderados a graves foram resolvidos em 3 semanas.

Os resultados de 4 anos deste estudo foram relatados. A melhoria dos STUI permanece duradoura ao longo de 4 anos com uma redução de 47% do IPSS, 43% da qualidade de vida (QV) e 52% do Índice de Impacto da Hiperplasia Prostática Benigna. Além disso, a taxa de retratamento foi de 4,4% aos 4 anos, sem perturbações da função sexual.

C- Desenho de investigação clínica

1. Objetivos: O objetivo principal do presente estudo é avaliar e comparar a experiência do paciente, o alívio dos sintomas e a melhora funcional ao usar o sistema de cateter Optilume® BPH e a terapia com vapor de água RezumTM em 100 pacientes em vários pontos de tempo.
2. Tamanho da amostra: OptiZum é um ensaio clínico prospectivo, de centro único (Centre hospitalier Universitaire de Montréal), randomizado e cego. Esperamos recrutar 100 participantes com uma metodologia de randomização em bloco para o sistema de cateter Optilume® BPH ou terapia de vapor de água RezumTM (50 participantes em cada braço).
3. Duração do estudo: A inscrição está prevista para durar 12 meses. Cada participante será acompanhado no pós-operatório por 1 ano com visitas de acompanhamento de 1 semana, 1 mês, 3 meses, 6 meses e 12 meses.
4. Número de locais: 1 local (Centre Hospitalier de l'Université de Montréal)

5. Ponto de inscrição: Cada paciente receberá um ID do estudo após assinar o termo de consentimento livre e esclarecido.

   • Os investigadores serão responsáveis ​​​​por obter o consentimento usando os documentos de consentimento atuais específicos do estudo e aprovados pelo REB antes de qualquer teste de base para elegibilidade que vá além do tratamento padrão.
   • Os participantes serão consentidos de maneira compreensível pela população de pacientes pretendida e proporcionando tempo adequado para responder a quaisquer dúvidas ou preocupações.
   • A documentação do processo de consentimento e os documentos de consentimento assinados/datados serão arquivados no Arquivo Mestre do Estudo.

   Um formulário de consentimento informado deve ser assinado por cada paciente antes da inscrição no estudo. O consentimento informado será obtido de acordo com a Declaração de Helsinque ("Princípios Éticos para Pesquisa Médica Envolvendo Seres Humanos", Declaração de Helsinque da Associação Médica Mundial (64ª Assembleia Geral da WMA, Fortaleza, Brasil, outubro de 2013), requisitos da norma ISO 14155 :2020 ("Investigação clínica de dispositivos médicos para seres humanos - Boas práticas clínicas") e diretrizes de instituições individuais.

   O novo consentimento será necessário quando as alterações forem implementadas, novas informações forem disponibilizadas ou conforme exigido pelos regulamentos, e o novo consentimento for necessário.

6. Visitas de estudo e exames:

   6.1. Visitas de estudo:

   -Triagem e linha de base: Os participantes potenciais serão submetidos a triagem no centro de estudos. Qualquer teste específico do estudo para determinação de elegibilidade que vá além do cuidado padrão deve ser realizado após o formulário de consentimento informado específico do estudo aprovado pelo REB ser assinado pelos pacientes.

   Testes de linha de base e questionários serão concluídos no máximo 3 meses antes do procedimento.

   • Instruções pré-operatórias: Os pacientes serão instruídos a interromper os anticoagulantes e a aspirina 3-5 dias antes do procedimento, dependendo do tipo de anticoagulação.
   • Anestesia: O sistema de cateter Optilume BPH e a terapia com vapor de água Rezum serão realizados sob anestesia geral, raquidiana ou local.
   • Acompanhamentos: Os participantes terão 5 visitas de acompanhamento após o procedimento. Os pacientes serão atendidos pessoalmente para avaliação após 1 semana, 1 mês, 3 meses, 6 meses e 12 meses após o procedimento. A urofluxometria será realizada e os questionários serão preenchidos pelos participantes (IPSS, IIEF, MSHQ-EjD, Qualidade de recuperação, Satisfação).

   A primeira visita de acompanhamento será realizada 7 dias +/- 5 dias (visita de acompanhamento de 1 semana). A segunda visita de acompanhamento será realizada 28 dias +/- 7 dias (visita de acompanhamento de 1 mês). A terceira, quarta e quinta (consulta de acompanhamento de 3, 6 e 12 meses) serão realizadas 90 dias +/- 10 dias, 180 dias +/- 30 dias e 360 ​​dias +/- 30 dias).

   6.2. Avaliações do estudo:

   Vários testes e questionários serão concluídos durante este teste:

   • Urofluxometria: os participantes serão submetidos à medição da taxa de fluxo urinário (Qmax), taxa de fluxo médio urinário (Qmean), volume total anulado (TVV) e volume residual pós-miccional (PVR). Para que um teste de urofluxometria seja válido, o volume anulado deve ser ≥ 125 mL. Se o volume total anulado for inferior a 125mL, o volume anulado deve ser igual ou superior a 50% da capacidade da bexiga (definido como volume anulado + RVP). O teste pode ser repetido se necessário.
   • Pontuação Internacional de Sintomas da Próstata (IPSS): IPSS é uma medida validada de sintomas urinários devido à HBP. O questionário será preenchido no início do estudo e nas visitas de acompanhamento.
   • Índice Internacional de Função Erétil (IIEF) (10): IIEF é um questionário validado usado para avaliar a disfunção erétil. O questionário será preenchido no início do estudo e nas visitas de acompanhamento.
   • Questionário de saúde masculina para disfunção ejaculatória (MSHQ-EjD): MSHQ-EjD é um questionário validado usado para avaliar a função ejaculatória. O questionário será preenchido no início do estudo e nas visitas de acompanhamento.
   • Ultrassom transretal (TRUS): TRUS é realizado para medir o tamanho da próstata do paciente no início do estudo.

   IPSS, QoL, IIEF, MSHQ-EjD, urofluxometria e TRUS são testes e questionários padrão de atendimento.

   • Pontuação de dor: Uma escala visual analógica (VAS) será usada para avaliar a dor antes e depois do procedimento.
   • Questionário de Sintomas de Ansiedade (ASQ) (12): Será utilizado um questionário para avaliar a intensidade e frequência dos sintomas relacionados à ansiedade.
   • Satisfação: Um questionário será usado para avaliar a recuperação do paciente em 1 mês.

   D- Análise de risco/benefício

   - Sistema de Cateter Optilume® BPH: Após o tratamento com o Sistema de Cateter Optilume BPH, o benefício provável é o alívio dos STUI mantidos em 1 ano e a melhora da QV, conforme demonstrado pelo estudo PINNACLE.

   O resumo dos dados de segurança e eficácia (SSED) da FDA do sistema de cateter Optilume BPH relatou possíveis riscos relacionados ao uso do dispositivo. De acordo com o relatório, os possíveis EAs são semelhantes aos procedimentos cistoscópicos padrão e à dilatação mecânica. EAs potenciais incluem, mas não estão limitados ao seguinte:

   • Febre
   • Sangramento
   • Dor
   • Infecção do trato urinário
   • Rota falsa da uretra
   • Disúria
   • Micção difícil
   • Frequência/urgência/sintomas urinários irritativos
   • Retenção urinária e sintomas relacionados
   • Sangue na urina (hematúria)
   • Incontinência urinária
   • Uretrorragia
   • Sangue no sêmen (hematospermia)
   • Disfunção ejaculatória
   • Perfuração da bexiga
   • Estenoses da uretra e/ou do colo da bexiga
   • Lesão ou perfuração da uretra
   • Esfíncter ou cápsula prostática
   • Inflamação do sistema geniturinário (prostatite, orquite, balanite)

   Além disso, alguns EAs podem ocorrer secundariamente ao uso do revestimento de paclitaxel. Não são esperados efeitos sistemáticos deste medicamento, no entanto, o paclitaxel intravenoso utilizado na quimioterapia é responsável por EAs. Eles incluem e não estão limitados a:

   • Reação alérgica
   • Alopécia
   • Anemia
   • Sintomas gastrointestinais
   • Discrasia hematológica (incluindo leucopenia, neutropenia, trombocitopenia)
   • Alterações nas enzimas hepáticas
   • Mialgia/artralgia
   • Mielossupressão

   • Neuropatia periférica

     - Terapia com vapor de água RezumTM: De acordo com a ciência de Boston, a maioria dos pacientes sentirá alívio dos sintomas em até 2 semanas, com benefício máximo em aproximadamente 3 meses. Outros benefícios potenciais incluem:

   • Taxa de retratamento cirúrgico: após 5 anos, apenas 4,4% dos pacientes necessitaram de outra cirurgia para sintomas de HBP
   • Normalmente não requer anestesia geral
   • Sem implante permanente
   • Preserva a função sexual
   • Alívio dos sintomas que dura

   No entanto, os riscos potenciais incluem e não estão limitados a:

   • Micção dolorosa ou frequente
   • Sangue na urina ou sêmen
   • Diminuição do volume ejaculatório
   • Infecção do trato urinário (ITU)
   • Incapacidade de urinar ou esvaziar completamente a bexiga
   • Necessidade urgente de urinar
   • Incapacidade de ejacular
   • Incontinência urinária
   • Inflamação do epidídimo
   • Piora da disfunção erétil
   • Dor/desconforto com a ejaculação
   • Dor/desconforto pélvico ou peniano
   • Jato de urina fraco ou espalhado
   • Inflamação da próstata
   • Cicatrizes e estreitamento da uretra Em raras ocasiões, podem ocorrer os seguintes EAs, incluindo estreitamento do colo da bexiga, cálculo vesical e infecção grave. Além disso, o paciente pode apresentar piora contínua dos sintomas de HBP durante a fase de cura.

   E- Supervisão ética:

   Este estudo será conduzido de acordo com a Declaração de Política do Tri-Council: Conduta Ética para Pesquisas Envolvendo Seres Humanos (2014), bem como em relação aos requisitos estabelecidos nos procedimentos operacionais padrão aplicáveis ​​do Instituto de Pesquisa da Universidade de Montreal. Health Care Center e do Conselho de Ética em Pesquisa do Centro de Saúde da Universidade de Montreal. O Conselho de Ética em Pesquisa do Centro de Saúde da Universidade de Montreal analisará este estudo e será responsável por monitorá-lo.

   F- Coleta e armazenamento de dados: REDCap (um software online seguro projetado para gerenciar pesquisas e formulários de consentimento eletrônico) e formulários de relato de caso (CRFs) serão usados ​​para coletar todos os dados do sujeito durante o estudo. Os dados serão armazenados por 10 anos de acordo com os requisitos da instituição.

   G- Financiamento: O presente estudo é financiado pela Laborie (Urotronic).

   H- Conflito de interesses: Embora este seja um estudo iniciado pelo investigador, deve-se observar que o investigador principal (Dr. Naeem Bhojani) é consultor da Laborie/Urotronic.