Valutazione del sistema di catetere Optilume BPH e della terapia con vapore acqueo Rezum nel trattamento dell'iperplasia prostatica benigna (OptiZum)

A- Contesto I sintomi urinari inferiori (LUTS) colpiscono gli uomini anziani e la loro frequenza e gravità aumentano con l'età. Secondo Berry et al., la diagnosi istologica di iperplasia prostatica benigna (IPB) aumenta dal 25% nella fascia di età compresa tra 40 e 49 anni all'80% nella fascia di età compresa tra 70 e 79 anni. Tuttavia, questa iperplasia può portare ad un'ostruzione dell'efflusso vescicale (BOO) secondaria all'ingrossamento prostatico benigno (BPE), causando sintomi di ritenzione e svuotamento, associati a un notevole peggioramento della qualità della vita.

La terapia chirurgica dell’IPB si è evoluta continuamente negli ultimi anni. L’attuale gold standard per il trattamento endoscopico dell’IPB è la resezione transuretrale della prostata (TURP). Sono state sviluppate altre tecniche innovative tra cui Urolift, enucleazione laser transuretrale (olmio, tulio) e terapia Aquablation. Una delle tecnologie più recenti per la gestione dell'IPB è l'Optilume BPH Catheter System (Optilume®, Urotronic Inc, Minneapolis, USA) e la terapia con vapore acqueo Rezum (Rezum System, Bostocn Scientific, Marlborough, MA).

Il sistema catetere Optilume BPH è stato approvato dalla FDA nel 2023. La tecnologia si basa su una combinazione dispositivo/farmaco composta da due cateteri: il catetere di predilatazione prostatica Optilume BPH che è un catetere non rivestito di farmaco utilizzato per avviare la commissurotomia tra i lobi laterali della prostata e il catetere di dilatazione prostatica DCB Optilume BPH. che è un catetere rivestito di farmaco utilizzato per completare la commissurotomia e trasferisce il farmaco (paclitaxel) all'uretra prostatica predilatata e alla parte anteriore commissura. Pertanto, il dispositivo applica una dilatazione meccanica per aprire il lume uretrale prostatico per aumentare il flusso di urina, seguita dal trasferimento del farmaco paclitaxel per inibire la proliferazione cellulare e mantenere questa dilatazione.

Il sistema Rezum è una terapia minimamente invasiva per i LUTS secondari a IPB. Il sistema inietta vapore acqueo a 103°C generato dalla radiofrequenza per creare energia termica attraverso un approccio transuretrale. Il vapore si disperde attraverso gli interstizi dei tessuti all'interno della zona di trattamento (zona di transizione). L'iniezione di vapore dura circa 9 secondi e il numero di iniezioni dipende dal volume della prostata e dalla lunghezza dell'uretra prostatica.

Lo scopo del presente studio è quello di confrontare l'esperienza del paziente, il sollievo dei sintomi e il miglioramento funzionale quando si utilizza il catetere Optilume BPH (Optilume®, Urotronic Inc, Minneapolis, USA) e la terapia con vapore acqueo Rezum (Rezum System, Boston Scientific, Marlborough, MA).

B-Esperienza clinica

-Sistema catetere Optilume® BPH: lo studio PINNACLE è stato condotto da Kaplan et al. per valutare la sicurezza e l'efficacia di Optilume BPH rispetto a una procedura chirurgica fittizia. Lo studio è stato concepito come uno studio clinico prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con procedura simulata. Diciotto centri partecipanti negli Stati Uniti e in Canada hanno reclutato 148 pazienti di età superiore a 50 anni con IPB sintomatico e dimensioni della prostata comprese tra 20 cc e 80 cc. La randomizzazione ha assegnato 100 pazienti al gruppo Optilume BPH e 48 pazienti al gruppo con procedura fittizia. L'endpoint primario era il confronto del miglioramento dell'IPSS dal basale a 1 anno nel braccio Optilume BPH rispetto a 3 mesi nel braccio sham. Altre misurazioni includevano l’uroflussometria, la qualità della vita (QoL) e le valutazioni della funzione sessuale. Un comitato di eventi clinici in cieco e indipendente ha raccolto in modo prospettico i dati relativi agli eventi avversi (EA).

A un anno, l’IPSS è migliorato di 11,5 +/- 7,8 punti nel braccio Optilume BPH, un valore significativamente maggiore rispetto al braccio sham a 3 mesi (8,0 +/- 8,3). Inoltre, la qualità della vita, la funzione sessuale, il picco di flusso (Qmax) e il residuo post-minzionale (PVR) sono migliorati significativamente nel corso di 1 anno. Si sono verificati cinque eventi avversi gravi probabilmente correlati al dispositivo in studio, tra cui quattro ematuria e 1 falso passaggio uretrale. Altri eventi avversi non gravi includevano ematuria, infezione del tratto urinario (UTI), disuria, incontinenza, spasmi della vescica, PSA elevato e urgenza urinaria. La disfunzione eiaculatoria si è verificata in quattro pazienti nel braccio Optilume e in 1 paziente nel braccio fittizio e non è stata segnalata alcuna disfunzione erettile de novo.

- Terapia con vapore acqueo Rezum: negli ultimi anni, la tecnologia è stata valutata in uno studio prospettico, multicentrico, randomizzato, controllato, in doppio cieco condotto da McVary et al. (Clinicaltrials.gov: NCT01912339). Quindici centri partecipanti negli Stati Uniti hanno reclutato 197 pazienti con LUTS da moderati a gravi con una dimensione della prostata compresa tra 30 cc e 80 cc. In questo studio, 136 pazienti sono stati assegnati al braccio della terapia termica con vapore acqueo e 61 pazienti alla procedura fittizia/controllo. L'endpoint primario di efficacia era la variazione dell'International Prostate Symptom Score (IPSS) dal basale a 3 mesi. Inoltre, i comitati di eventi clinici hanno esaminato la sicurezza del dispositivo.

A 3 mesi, la terapia termale con vapore acqueo ha mostrato una riduzione dell’IPSS del 50% mentre la riduzione è stata solo del 20% nel gruppo di controllo (p<0,0001). Inoltre, altre misurazioni come Qmax, Qol (p<0,0001) e BHPII (p=0,0003) significativamente migliorato nel gruppo trattato con Rezum rispetto al gruppo di controllo. Tre eventi avversi gravi (EA) si sono verificati in due pazienti. Un paziente aveva una ritenzione urinaria prolungata de novo e il secondo paziente aveva nausea e vomito. Gli eventi avversi da moderati a gravi si sono risolti entro 3 settimane.

Sono stati riportati i risultati a 4 anni di questo studio. Il miglioramento dei LUTS rimane duraturo per 4 anni con una riduzione del 47% dell’IPSS, del 43% della qualità della vita (QoL) e del 52% dell’indice di impatto dell’iperplasia prostatica benigna. Inoltre, il tasso di ritrattamento è stato del 4,4% a 4 anni senza disturbi della funzione sessuale.

C- Disegno dell'indagine clinica

1. Obiettivi: L'obiettivo principale del presente studio è valutare e confrontare l'esperienza del paziente, il sollievo dei sintomi e il miglioramento funzionale quando si utilizza il catetere Optilume® BPH e la terapia con vapore acqueo RezumTM entro 100 pazienti attraverso diversi punti temporali.
2. Dimensione del campione: OptiZum è uno studio clinico prospettico, monocentrico (Centre Hospitalier Universitaire de Montréal), randomizzato e in cieco. Prevediamo di reclutare 100 partecipanti con una metodologia di randomizzazione a blocchi per il sistema di catetere Optilume® BPH o la terapia con vapore acqueo RezumTM (50 partecipanti in ciascun braccio).
3. Durata dello studio: Si prevede che l'iscrizione durerà 12 mesi. Ciascun partecipante sarà seguito dopo l'intervento per 1 anno con visite di follow-up di 1 settimana, 1 mese, 3 mesi, 6 mesi e 12 mesi.
4. Numero di siti: 1 sito (Centre Hospitalier de l'Université de Montréal)

5. Punto di iscrizione: a ciascun paziente verrà assegnato un ID studio dopo aver firmato il modulo di consenso informato.

   • Gli investigatori saranno responsabili di ottenere il consenso utilizzando gli attuali documenti di consenso approvati dalla REB specifici dello studio prima di qualsiasi test di base per l'idoneità che va oltre le cure standard.
   • I partecipanti riceveranno il consenso in modo comprensibile dalla popolazione di pazienti prevista e forniranno tempo adeguato per rispondere a qualsiasi domanda o dubbio.
   • La documentazione del processo di consenso e i documenti di consenso firmati/datati saranno archiviati nel Trial Master File dello studio.

   Un modulo di consenso informato deve essere firmato da ciascun paziente prima dell'arruolamento nello studio. Il consenso informato sarà ottenuto in conformità alla Dichiarazione di Helsinki ("Principi etici per la ricerca medica che coinvolge soggetti umani", Dichiarazione dell'Associazione medica mondiale di Helsinki (64a Assemblea generale della WMA, Fortaleza, Brasile, ottobre 2013), requisiti dello standard ISO 14155 :2020 ("Indagine clinica su dispositivi medici per soggetti umani - Buona pratica clinica") e linee guida dei singoli istituti.

   Sarà richiesto un nuovo consenso qualora vengano implementate modifiche, nuove informazioni diventino disponibili o come richiesto dalle normative, ed è necessario un nuovo consenso.

6. Visite di studio ed esami:

   6.1. Visite di studio:

   -Screening e baseline: i potenziali partecipanti saranno sottoposti a screening presso il centro studi. Qualsiasi test specifico dello studio per la determinazione dell'ammissibilità che va oltre le cure standard deve essere eseguito dopo che i pazienti hanno firmato il modulo di consenso informato specifico dello studio approvato dal REB.

   I test e i questionari di base saranno completati massimo 3 mesi prima della procedura.

   • Istruzioni preoperatorie: ai pazienti verrà chiesto di interrompere gli anticoagulanti e l'aspirina 3-5 giorni prima della procedura a seconda del tipo di anticoagulante.
   • Anestesia: il sistema catetere Optilume BPH e la terapia con vapore acqueo Rezum verranno eseguiti in anestesia generale, spinale o locale.
   • Follow-up: i partecipanti avranno 5 visite di follow-up dopo la procedura. I pazienti verranno visitati di persona per la valutazione dopo 1 settimana, 1 mese, 3 mesi, 6 mesi e 12 mesi successivi alla procedura. Verrà eseguita l'uroflussometria e i partecipanti completeranno questionari (IPSS, IIEF, MSHQ-EjD, Qualità del recupero, Soddisfazione).

   La prima visita di follow-up verrà eseguita 7 giorni +/- 5 giorni (visita di follow-up di 1 settimana). La seconda visita di follow-up verrà eseguita 28 giorni +/- 7 giorni (visita di follow-up di 1 mese). La terza, quarta e quinta (visita di follow-up a 3, 6 e 12 mesi) verranno eseguite 90 giorni +/- 10 giorni, 180 giorni +/- 30 giorni e 360 ​​giorni +/- 30 giorni).

   6.2. Valutazioni dello studio:

   Durante questo studio verranno completati diversi test e questionari:

   • Uroflussometria: i partecipanti saranno sottoposti a misurazione della portata urinaria (Qmax), della portata urinaria media (Qmean), del volume totale svuotato (TVV) e del volume residuo post-minzionale (PVR). Affinché un test uroflussimetrico sia valido, il volume svuotato deve essere ≥ 125 ml. Se il volume svuotato totale è inferiore a 125 ml, il volume svuotato deve essere pari o superiore al 50% della capacità della vescica (definita come volume svuotato + PVR). Se necessario il test può essere ripetuto.
   • International Prostate Symptom Score (IPSS): l'IPSS è una misura convalidata dei sintomi urinari dovuti all'IPB. Il questionario sarà completato al basale e alle visite di follow-up.
   • Indice internazionale della funzione erettile (IIEF) (10): l'IIEF è un questionario validato utilizzato per valutare la disfunzione erettile. Il questionario sarà completato al basale e alle visite di follow-up.
   • Questionario sulla salute maschile per la disfunzione eiaculatoria (MSHQ-EjD): MSHQ-EjD è un questionario validato utilizzato per valutare la funzione eiaculatoria. Il questionario sarà completato al basale e alle visite di follow-up.
   • Ecografia transrettale (TRUS): la TRUS viene eseguita per misurare le dimensioni della prostata del paziente al basale.

   IPSS, QoL, IIEF, MSHQ-EjD, uroflussometria e TRUS sono test e questionari standard di cura.

   • Punteggio del dolore: verrà utilizzata una scala analogica visiva (VAS) per valutare il dolore prima e dopo la procedura.
   • Questionario sui sintomi dell'ansia (ASQ) (12): verrà utilizzato un questionario per valutare l'intensità e la frequenza dei sintomi legati all'ansia.
   • Soddisfazione: verrà utilizzato un questionario per valutare il recupero del paziente a 1 mese.

   D- Analisi rischi/benefici

   - Sistema catetere Optilume® BPH: dopo il trattamento con il sistema catetere Optilume BPH, il probabile beneficio è il sollievo dei LUTS mantenuto a 1 anno e il miglioramento della qualità di vita, come dimostrato dallo studio PINNACLE.

   La sintesi dei dati di sicurezza ed efficacia (SSED) della FDA del sistema catetere Optilume BPH riportava possibili rischi legati all'uso del dispositivo. Secondo il rapporto, i potenziali eventi avversi sono simili alle procedure cistoscopiche standard e alla dilatazione meccanica. I potenziali eventi avversi includono e non sono limitati a quanto segue:

   • Febbre
   • Sanguinamento
   • Dolore
   • Infezione del tratto urinario
   • Falso percorso dell'uretra
   • Disuria
   • Minzione difficile
   • Frequenza/urgenza/sintomi urinari irritativi
   • Ritenzione urinaria e sintomi correlati
   • Sangue nelle urine (ematuria)
   • Incontinenza urinaria
   • Uretrorragia
   • Sangue nello sperma (ematospermia)
   • Disfunzione eiaculatoria
   • Perforazione della vescica
   • Stenosi dell'uretra e/o del collo della vescica
   • Lesione o perforazione dell'uretra
   • Sfintere o capsula prostatica
   • Infiammazioni del sistema genito-urinario (prostatite, orchite, balanite)

   Inoltre, alcuni eventi avversi possono verificarsi in seguito all’uso del rivestimento con paclitaxel. Non sono previsti effetti sistematici di questo farmaco, tuttavia, il paclitaxel per via endovenosa utilizzato nella chemioterapia è responsabile di eventi avversi. Includono e non sono limitati a:

   • Reazione allergica
   • Alopecia
   • Anemia
   • Sintomi gastrointestinali
   • Discrasia ematologica (inclusa leucopenia, neutropenia, trombocitopenia)
   • Cambiamenti degli enzimi epatici
   • Mialgia/artralgia
   • Mielosoppressione

   • Neuropatia periferica

     - Terapia con vapore acqueo RezumTM: secondo Boston Scientific, la maggior parte dei pazienti avvertirà un sollievo dai sintomi in appena 2 settimane, con un beneficio massimo a circa 3 mesi. Altri potenziali vantaggi includono:

   • Tasso di ritrattamento chirurgico: dopo 5 anni, solo il 4,4% dei pazienti ha avuto bisogno di un altro intervento chirurgico per i sintomi dell’IPB
   • In genere non richiede l'anestesia generale
   • Nessun impianto permanente
   • Preserva la funzione sessuale
   • Sollievo dai sintomi che dura

   Tuttavia, i rischi potenziali includono e non sono limitati a:

   • Minzione dolorosa o frequente
   • Sangue nelle urine o nello sperma
   • Diminuzione del volume eiaculatorio
   • Infezione del tratto urinario (UTI)
   • Incapacità di urinare o svuotare completamente la vescica
   • Bisogno urgente di urinare
   • Incapacità di eiaculare
   • Incontinenza urinaria
   • Infiammazione dell'epididimo
   • Peggioramento della disfunzione erettile
   • Dolore/disagio con l'eiaculazione
   • Dolore/fastidio pelvico o penieno
   • Flusso di urina scarso o disomogeneo
   • Infiammazione della ghiandola prostatica
   • Cicatrici e restringimento dell'uretra In rare occasioni, possono verificarsi i seguenti eventi avversi, tra cui restringimento del collo della vescica, calcoli vescicali e gravi infezioni. Inoltre, il paziente potrebbe avvertire un continuo peggioramento dei sintomi dell'IPB durante la fase di guarigione.

   E- Controllo etico:

   Questo studio sarà condotto in conformità con la Dichiarazione politica del Tri-Council: condotta etica per la ricerca che coinvolge gli esseri umani (2014), nonché nel rispetto dei requisiti stabiliti nelle procedure operative standard applicabili dell'Istituto di ricerca dell'Università di Montreal Health Care Center e del Comitato di etica della ricerca del Centro sanitario dell'Università di Montreal. Il comitato etico di ricerca del Centro sanitario dell'Università di Montreal esaminerà questo studio e sarà responsabile del suo monitoraggio.

   F- Raccolta e archiviazione dei dati: REDCap (un software online sicuro progettato per gestire sondaggi e moduli di consenso elettronico) e moduli di segnalazione dei casi (CRF) verranno utilizzati per raccogliere tutti i dati dei soggetti durante lo studio. I dati verranno conservati per 10 anni secondo i requisiti dell’istituto.

   G- Finanziamento: il presente studio è finanziato da Laborie (Urotronic).

   H- Conflitto di interessi: sebbene si tratti di uno studio avviato da un ricercatore, è opportuno notare che il ricercatore principale (il dottor Naeem Bhojani) è un consulente di Laborie/Urotronic.