Hodnocení katétrového systému Optilume BPH a terapie vodní párou Rezum při léčbě benigní hyperplazie prostaty (OptiZum)

A- Pozadí Symptomy dolních močových cest (LUTS) postihují starší muže a jejich frekvence a závažnost se s věkem zvyšuje. Podle Berryho et al. se histologická diagnóza benigní hyperplazie prostaty (BPH) zvyšuje z 25 % ve věkové skupině 40 až 49 let na 80 % ve věkové skupině 70 až 79 let. Tato hyperplazie však může vést k obstrukci vývodu močového měchýře (BOO) sekundárně k benignímu zvětšení prostaty (BPE), což způsobuje symptomy ukládání a vyprazdňování spojené se značným zhoršením kvality života.

Chirurgická léčba BHP se v posledních letech neustále vyvíjí. Současným zlatým standardem pro endoskopickou léčbu BHP je transuretrální resekce prostaty (TURP). Byly vyvinuty další inovativní techniky včetně Uroliftu, transuretrální laserové enukleace (holmium, thulium) a aquablační terapie. Jednou z nejnovějších technologií pro management BPH jsou Optilume BPH Catheter System (Optilume®, Urotronic Inc, Minneapolis, USA) a Rezum Water Vapor Therapy (Rezum System, Bostocn Scientific, Marlborough, MA).

Katétrový systém Optilume BPH byl schválen FDA v roce 2023. Technologie je založena na kombinaci zařízení/léku sestávající ze dvou katétrů: prostatického pre-dilatačního katétru Optilume BPH, což je nepotažený katétr používaný k zahájení komisurotomie mezi postranními laloky prostaty a prostatický dilatační katétr Optilume BPH DCB. což je katétr potažený léčivem používaný k dokončení komisurotomie a přenáší léčivo (paklitaxel) do předem dilatovaného prostatická uretra a přední komisura. Zařízení tedy aplikuje mechanickou dilataci na otevřený lumen prostatické uretry, aby se zvýšil průtok moči, s následným přenosem paklitaxelového léčiva pro inhibici buněčné proliferace a udržení této dilatace.

Systém Rezum je minimálně invazivní terapie pro LUTS sekundární k BPH. Systém vstřikuje vodní páru o teplotě 103 °C generovanou radiofrekvencí k vytvoření tepelné energie prostřednictvím transuretrálního přístupu. Pára se rozptyluje tkáňovými mezerami v léčebné zóně (přechodná zóna). Vstřikování páry trvá přibližně 9 sekund a počet vstřiků závisí na objemu prostaty a délce prostatické uretry.

Účelem této studie je porovnat zkušenosti pacienta, úlevu od symptomů a funkční zlepšení při použití katetrového systému Optilume BPH (Optilume®, Urotronic Inc, Minneapolis, USA) a Rezum Water Vapor Therapy (Rezum System, Boston Scientific, Marlborough, MA).

B-klinická zkušenost

-Katetrový systém Optilume® BPH: Studii PINNACLE provedli Kaplan et al. k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti Optilume BPH ve srovnání s předstíraným chirurgickým zákrokem. Studie byla navržena jako prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, falešně kontrolovaná klinická studie. Osmnáct zúčastněných center ve Spojených státech a Kanadě přijalo 148 pacientů starších 50 let se symptomatickou BPH a velikostí prostaty od 20 cm3 do 80 cm3. Randomizace přiřadila 100 pacientů do skupiny Optilume BPH a 48 pacientů do skupiny s falešným postupem. Primárním cílovým parametrem bylo srovnání zlepšení IPSS od výchozí hodnoty do 1 roku v rameni Optilume BPH oproti 3 měsícům v rameni se simulací. Další měření zahrnovala uroflowmetrii, hodnocení kvality života (QoL) a sexuální funkce. Zaslepená a nezávislá komise pro klinické příhody prospektivně sbírala údaje týkající se nežádoucích příhod (AE).

Po jednom roce se IPSS zlepšila o 11,5 +/- 7,8 bodů v rameni Optilume BPH, což bylo po 3 měsících významně více než ve falešném rameni (8,0 +/- 8,3). Kromě toho se QoL, sexuální funkce, maximální průtok (Qmax) a postmikční reziduum (PVR) významně zlepšily během 1 roku. Vyskytlo se pět závažných nežádoucích příhod pravděpodobně souvisejících se studijním zařízením, včetně čtyř hematurií a 1 falešného průchodu močovou trubicí. Mezi další nezávažné AE patřily hematurie, infekce močových cest (UTI), dysurie, inkontinence, křeče močového měchýře, zvýšené PSA a nucení na močení. Ejakulární dysfunkce se vyskytla u čtyř pacientů v rameni Optilume a u 1 pacienta ve falešném rameni a nebyla hlášena žádná de novo erektilní dysfunkce.

- Rezum Water Vapor Therapy: V posledních letech byla tato technologie hodnocena v prospektivní, multicentrické, dvojitě zaslepené randomizované kontrolované studii provedené McVarym et al. (Clinicaltrials.gov: NCT01912339). Patnáct zúčastněných pracovišť ve Spojených státech přijalo 197 pacientů se středně těžkými až těžkými LUTS s velikostí prostaty od 30 cm3 do 80 cm3. V této studii bylo 136 pacientů přiděleno do ramene tepelné terapie vodní párou a 61 pacientů do falešné/kontrolní procedury. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna mezinárodního skóre symptomů prostaty (IPSS) z výchozí hodnoty na 3 měsíce. Kromě toho komise pro klinické události přezkoumaly bezpečnost zařízení.

Po 3 měsících vykázala termální terapie vodní párou snížení IPSS o 50 %, zatímco v kontrolní skupině bylo snížení pouze o 20 % (p<0,0001). Navíc další měření, jako je Qmax, Qol (p<0,0001) a BHPII (p=0,0003) významně zlepšila ve skupině s léčbou Rezum ve srovnání s kontrolní skupinou. U dvou pacientů se vyskytly tři závažné nežádoucí příhody (AE). Jeden pacient měl de novo rozšířenou retenci moči a druhý pacient měl nauzeu a zvracení. Středně těžké až těžké AE odezněly do 3 týdnů.

Byly hlášeny 4leté výsledky této studie. Zlepšení LUTS zůstává trvalé po dobu 4 let se snížením IPSS o 47 %, kvality života (QoL) o 43 % a indexu dopadu benigní hyperplazie prostaty o 52 %. Kromě toho byla míra opětovné léčby 4,4 % po 4 letech bez poruch sexuálních funkcí.

C- Návrh klinického vyšetření

1. Cíle: Primárním cílem této studie je vyhodnotit a porovnat zkušenosti pacientů, úlevu od symptomů a funkční zlepšení při použití katetrového systému Optilume® BPH a terapie vodní párou RezumTM u 100 pacientů v několika časových bodech.
2. Velikost vzorku: OptiZum je prospektivní randomizovaná zaslepená klinická studie s jediným centrem (Centre hospitalier Universitaire de Montréal). Očekáváme nábor 100 účastníků s blokovou randomizační metodologií buď katetrizačnímu systému Optilume® BPH nebo RezumTM Water Vapor Therapy (50 účastníků v každé paži).
3. Délka studia: Předpokládá se, že zápis bude trvat 12 měsíců. Každý účastník bude sledován po operaci po dobu 1 roku s následnými návštěvami 1 týden, 1 měsíc, 3 měsíce, 6 měsíců a 12 měsíců.
4. Počet míst: 1 (Centre Hospitalier de l'Université de Montréal)

5. Místo registrace: Každému pacientovi bude přiděleno ID studie po podepsání formuláře informovaného souhlasu.

   • Vyšetřovatelé budou zodpovědní za získání souhlasu s použitím aktuálních dokumentů o souhlasu specifických pro studii a schválených REB před jakýmkoli základním testováním způsobilosti, které přesahuje standardní péči.
   • Účastníkům bude poskytnut souhlas způsobem srozumitelným pro zamýšlenou populaci pacientů a bude jim poskytnut dostatečný čas na řešení jakýchkoli otázek nebo obav.
   • Dokumentace souhlasu a podepsané/datované souhlasné dokumenty budou uloženy ve studijním Trial Master File.

   Před zařazením do studie musí každý pacient podepsat formulář informovaného souhlasu. Informovaný souhlas bude získán v souladu s Helsinskou deklarací („Etické zásady pro lékařský výzkum zahrnující lidské subjekty“, Deklarace Světové lékařské asociace z Helsinek (64. valné shromáždění WMA, Fortaleza, Brazílie, říjen 2013), požadavky normy ISO 14155 :2020 („Klinické zkoušení zdravotnických prostředků pro lidské subjekty – Správná klinická praxe“) a pokyny jednotlivých institucí.

   Opětovný souhlas bude vyžadován tam, kde budou provedeny změny, budou k dispozici nové informace nebo jak to vyžadují předpisy, a bude zapotřebí opětovný souhlas.

6. Studijní pobyty a zkoušky:

   6.1. Studijní pobyty:

   - Screening a základní linie : Potenciální účastníci podstoupí screening ve studijním centru. Jakékoli testování specifické pro studii za účelem stanovení způsobilosti, které přesahuje standardní péči, musí být provedeno poté, co pacienti podepíší formulář informovaného souhlasu pro specifickou studii schválený REB.

   Základní testy a dotazníky budou vyplněny maximálně 3 měsíce před výkonem.

   • Předoperační pokyny: Pacienti budou poučeni, aby vysadili antikoagulancia a aspirin 3-5 dní před výkonem v závislosti na typu antikoagulace.
   • Anestézie: Systém Optilume BPH Catheter System a terapie vodní párou Rezum budou prováděny v celkové, spinální nebo lokální anestezii.
   • Následné kontroly: Účastníci absolvují 5 následných návštěv po proceduře. Pacienti budou osobně vyšetřeni k vyhodnocení po 1 týdnu, 1 měsíci, 3 měsících, 6 měsících a 12 měsících po zákroku. Bude provedena uroflowmetrie a účastníci vyplní dotazníky (IPSS, IIEF, MSHQ-EjD, Quality of recovery, Satisfaction).

   První kontrolní návštěva bude provedena 7 dní +/- 5 dní (následná návštěva 1 týden). Druhá kontrolní návštěva bude provedena 28 dní +/- 7 dní (1 měsíc kontrolní návštěva). Třetí, čtvrtá a pátá (následná návštěva po 3, 6 a 12 měsících) bude provedena 90 dní +/- 10 dní, 180 dní +/- 30 dní a 360 dní +/- 30 dní).

   6.2. Studijní hodnocení:

   Během této zkoušky bude provedeno několik testů a dotazníků:

   • Uroflowmetrie: účastníci podstoupí měření rychlosti průtoku moči (Qmax), průměrného průtoku moči (Qmean), celkového vymočeného objemu (TVV) a postmikčního reziduálního objemu (PVR). Aby byl uroflowmetrický test platný, musí být vyprázdněný objem ≥ 125 ml. Pokud je celkový vymočený objem menší než 125 ml, vymočený objem musí být roven nebo větší než 50 % kapacity močového měchýře (definováno jako vymočený objem + PVR). V případě potřeby lze test opakovat.
   • Mezinárodní skóre symptomů prostaty (IPSS): IPSS je ověřená míra močových symptomů způsobených BPH. Dotazník bude vyplněn na začátku a při následných návštěvách.
   • Mezinárodní index erektilní funkce (IIEF) (10): IIEF je validovaný dotazník používaný k hodnocení erektilní dysfunkce. Dotazník bude vyplněn na začátku a při následných návštěvách.
   • Mužský zdravotní dotazník pro ejakulační dysfunkci (MSHQ-EjD): MSHQ-EjD je validovaný dotazník používaný k hodnocení ejakulační funkce. Dotazník bude vyplněn na začátku a při následných návštěvách.
   • Transrektální ultrazvuk (TRUS): TRUS se provádí k měření velikosti prostaty pacienta na začátku.

   IPSS, QoL, IIEF, MSHQ-EjD, uroflowmetrie a TRUS jsou standardní testy a dotazníky péče.

   • Skóre bolesti: K posouzení bolesti před a po zákroku bude použita vizuální analogová škála (VAS).
   • Dotazník symptomů úzkosti (ASQ) (12): K posouzení intenzity a frekvence symptomů souvisejících s úzkostí bude použit dotazník.
   • Spokojenost: K posouzení zotavení pacienta po 1 měsíci bude použit dotazník.

   D- Analýza rizik a přínosů

   - Systém katétrů Optilume® BPH: Po léčbě katétrovým systémem Optilume BPH je pravděpodobným přínosem úleva od LUTS udržovaná po 1 roce a zlepšení QoL, jak ukázala studie PINNACLE.

   Souhrn údajů o bezpečnosti a účinnosti (SSED) katétrového systému Optilume BPH od úřadu FDA uvádí možná rizika související s používáním zařízení. Podle zprávy jsou potenciální AE podobné standardním cystoskopickým postupům a mechanické dilataci. Potenciální AE zahrnují a nejsou omezeny na následující:

   • Horečka
   • Krvácející
   • Bolest
   • Infekce močových cest
   • Falešná cesta močové trubice
   • Dysurie
   • Obtížné močení
   • Frekvence/naléhavost/dráždivé močové příznaky
   • Retence moči a související příznaky
   • Krev v moči (hematurie)
   • Inkontinence moči
   • Uretroragie
   • Krev ve spermatu (hematospermie)
   • Dysfunkce ejakulace
   • Perforace močového měchýře
   • Striktury uretry a/nebo hrdla močového měchýře
   • Poranění nebo perforace močové trubice
   • Svěrač nebo pouzdro prostaty
   • Zánět urogenitálního systému (prostatitida, orchitida, balanitida)

   Kromě toho se některé AE mohou vyskytnout sekundárně po použití paclitaxelového potahu. Systematické účinky této medikace se nepředpokládají, nicméně intravenózní paklitaxel používaný v chemoterapii je odpovědný za AE. Patří mezi ně a nejsou omezeny na:

   • Alergická reakce
   • Alopecie
   • Anémie
   • Gastrointestinální příznaky
   • Hematologická dyskrazie (včetně leukopenie, neutropenie, trombocytopenie)
   • Změny jaterních enzymů
   • Myalgie/artralgie
   • Myelosuprese

   • Periferní neuropatie

     - Terapie vodní párou RezumTM: Podle bostonských vědeckých údajů většina pacientů zaznamená úlevu od symptomů již za 2 týdny, s maximálním přínosem přibližně za 3 měsíce. Mezi další potenciální výhody patří:

   • Míra chirurgického přeléčení: po 5 letech potřebovalo pouze 4,4 % pacientů další operaci kvůli symptomům BPH
   • Obvykle nevyžaduje celkovou anestezii
   • Bez trvalého implantátu
   • Zachovává sexuální funkce
   • Úleva od symptomů, která trvá

   Mezi potenciální rizika však patří a nejsou omezena na:

   • Bolestivé nebo časté močení
   • Krev v moči nebo spermatu
   • Snížení ejakulačního objemu
   • Infekce močových cest (UTI)
   • Neschopnost močit nebo úplně vyprázdnit močový měchýř
   • Naléhavá potřeba močit
   • Neschopnost ejakulovat
   • Inkontinence moči
   • Zánět nadvarlete
   • Zhoršení erektilní dysfunkce
   • Bolest/nepohodlí s ejakulací
   • Bolest / nepohodlí v oblasti pánve nebo penisu
   • Slabý nebo rozprostřený proud moči
   • Zánět prostaty
   • Zjizvení a zúžení močové trubice Ve vzácných případech se mohou objevit následující nežádoucí účinky, včetně zúžení hrdla močového měchýře, močového měchýře a závažné infekce. Kromě toho může pacient pociťovat pokračující zhoršování symptomů BPH během fáze hojení.

   E-Etický dohled:

   Tato studie bude provedena v souladu s prohlášením o zásadách Tri-Council: Ethical Conduct for Research Involving Humans (2014), jakož i s ohledem na požadavky stanovené v příslušných standardních provozních postupech Výzkumného ústavu University of Montreal Centrum zdravotní péče a Centrum zdravotní péče Univerzity v Montrealu pro výzkum etické rady. Etická rada pro výzkum Centra zdravotní péče University of Montreal tuto studii přezkoumá a bude odpovědná za její monitorování.

   F- Shromažďování a ukládání dat: Ke shromažďování všech údajů o subjektech během studie bude použit REDCap (zabezpečený online software určený pro správu průzkumů a formulářů elektronického souhlasu) a formuláře pro hlášení případů (CRF). Údaje budou uchovávány po dobu 10 let podle požadavků instituce.

   G- Financování: Tato studie je financována Laborie (Urotronic).

   H- Konflikt zájmů: Přestože se jedná o studii iniciovanou zkoušejícím, je třeba poznamenat, že hlavní zkoušející (Dr Naeem Bhojani) je konzultantem Laborie/Urotronic.