Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

- IKF/AIO -Quintis - Evaluering av Fruquintinib i kombinasjon med Tislizumab i mikrosatellitt stabil/dyktig feilpasningsreparasjon (MSS/PMMR) metastatisk kolorektal kreft uten aktive levermetastaser

5. desember 2025 oppdatert av: Institut für Klinische Krebsforschung IKF GmbH at Krankenhaus Nordwest

- IKF/AIO -Quintis - En randomisert fase II -studie som evaluerer Fruquintinib i kombinasjon med tislizumab i mikrosatellitt stabil/dyktig feilpasningsreparasjon (MSS/PMMR) metastatisk tykktarmskreft uten aktive levermetastaser

Dette er en prospektiv, randomisert, åpen merkelapp, multisenterfase II som undersøker terapien av Fruquintinib i kombinasjon med Tislizumab hos pasienter med MSS/PMMR metastatisk kolorektal kreft uten levermetastaser.

Studieoversikt

Status

Rekruttering

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Deltakere som er kvalifisert for denne studien, vil bli randomisert 1: 1 til en av de to armene (arm A og arm b) lagdelt av: i) -previous anti -angiogen terapi (ja mot nei), ii) BRAF/Ras mutasjonsstatus (villtype vs. mutasjon) eller iii) historie med levermetastaser (aldri vs. før men behandlet).

Pasienter i ARM A (eksperimentell arm) vil motta Fruquintinib (oralt, 5 mg en gang om dagen, på dag 1-21 av hver 28-dagers syklus [Q4W]) pluss Tislizumab (I.V., 400 mg, på dag 1 av hver 42-dagers syklus [Q6W]).

Pasienter i arm B (kontrollarm) vil motta trifluridin/tipiracil (oralt, 35 mg/m2 to ganger om dagen, dag 1-5 og dag 8-12 av hver 28-dagers syklus [Q4W]) pluss bevacizumab (i.v., 5 mg/kg, på dag 1 av hver 14-dagers syklus [Q2W]).

Behandlingen vil bli utført inntil sykdomsprogresjon, uakseptabel toksisitet, pasienters forespørsel eller slutten av protokolldefinert behandlingstid (maksimalt 15 måneder).

Alle pasienter vil bli fulgt opp maksimalt 18 måneder etter siste pasient i eller til døden, tilbaketrekking av samtykke eller tap til oppfølging, uansett hva som skjer først.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Antatt)

140

Fase

  • Fase 2

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiekontakt

Studer Kontakt Backup

Studiesteder

  • Tyskland
      • Amberg, Tyskland
        • Rekruttering
        • Klinikum St. Marien Amberg
        • Ta kontakt med:
          • Ludwig Fischer von Weikersthal, Dr.
      • Bad Saarow, Tyskland
        • Rekruttering
        • HELIOS Klinikum Bad Saarow
        • Hovedetterforsker:
          • Daniel Pink, MD
        • Ta kontakt med:
          • Daniel Pink, MD
      • Berlin, Tyskland
        • Rekruttering
        • Charite Universitaetsmedizin Berlin KöR
        • Ta kontakt med:
          • Arndt Stahler, PD Dr.
        • Hovedetterforsker:
          • Arndt Stahler, PD Dr.
      • Berlin, Tyskland
        • Rekruttering
        • HELIOS Emil von Behring Berlin
        • Ta kontakt med:
          • Börge Arndt, Dr.
        • Hovedetterforsker:
          • Börge Arndt, Dr.
      • Bochum, Tyskland
        • Har ikke rekruttert ennå
        • Katholisches Klinikum Bochum gGmbH
        • Ta kontakt med:
          • Anke Reinacher-Schick, Prof. Dr.
        • Hovedetterforsker:
          • Anke Reinacher-Schick, Prof. Dr.
      • Düsseldorf, Tyskland, 40225
        • Har ikke rekruttert ennå
        • Universitätsklinikum Düsseldorf Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie Gastroonkologische Studienzentrale
        • Ta kontakt med:
          • Christoph Roderburg, Prof. Dr.
        • Hovedetterforsker:
          • Christoph Roderburg, Prof. Dr.
      • Essen, Tyskland, 45147
        • Har ikke rekruttert ennå
        • Universitätsklinikum Essen
        • Ta kontakt med:
          • Stefan Kasper, Prof. Dr.
        • Hovedetterforsker:
          • Stefan Kasper, Prof. Dr.
      • Essen, Tyskland, 45136
        • Rekruttering
        • KEM | Klinik für Internistische Onkologie gGmbH
        • Ta kontakt med:
          • Christian Müller, Dr.
        • Hovedetterforsker:
          • Christian Müller, Dr.
      • Frankfurt, Tyskland
        • Rekruttering
        • Goethe University Frankfurt
        • Ta kontakt med:
          • Christine Koch, PD Dr.
        • Hovedetterforsker:
          • Christine Koch, PD Dr.
      • Frankfurt am Main, Tyskland, 60488
        • Rekruttering
        • Institut für Klinisch-Onkologische Forschung am Krankenhaus Nordwest
        • Hovedetterforsker:
          • Thorsten Götze, Prof.
        • Ta kontakt med:
          • Thorsten Götze, Prof.
      • Hamburg, Tyskland
        • Rekruttering
        • University Medical Center Hamburg-Eppendorf
        • Ta kontakt med:
          • Joseph Tintelnot, Dr.
        • Hovedetterforsker:
          • Joseph Tintelnot, Dr.
      • Hamburg, Tyskland, 20246
        • Rekruttering
        • Hamburg Hämatologisch-Onkologische Praxis Eppendorf-Facharztzentrum Eppendorf
        • Ta kontakt med:
          • Alexander Stein, Prof. Dr.
        • Hovedetterforsker:
          • Alexander Stein, Prof. Dr.
      • Hamburg, Tyskland
        • Har ikke rekruttert ennå
        • Asklepios Kliniken Hamburg GmbH
        • Ta kontakt med:
          • Dirk Arnold, Prof. Dr.
        • Hovedetterforsker:
          • Dirk Arnold, Prof. Dr.
      • Herne, Tyskland
        • Rekruttering
        • Marienhospital Herne
        • Ta kontakt med:
          • Amin Turki, PD Dr.
        • Hovedetterforsker:
          • Amin Turki, PD Dr.
      • Karlsruhe, Tyskland, 76137
        • Har ikke rekruttert ennå
        • Vincentius-Diakonissen-Kliniken gAG
        • Ta kontakt med:
          • Alexander Kolov, Dr.
        • Hovedetterforsker:
          • Alexander Kolov, Dr.
      • München, Tyskland
        • Rekruttering
        • Klinikum rechts der Isar TU München
        • Ta kontakt med:
          • Sylvie Lorenzen, Prof. Dr.
        • Hovedetterforsker:
          • Sylvie Lorenzen, Prof. Dr.
      • München, Tyskland
        • Rekruttering
        • Klinikum der Universität München AÖR
        • Ta kontakt med:
          • Sabrina Opatz, Dr.
        • Hovedetterforsker:
          • Sabrina Opatz, Dr.
      • Schweinfurt, Tyskland
        • Rekruttering
        • Leopoldina Krankenhaus Schweinfurt
        • Ta kontakt med:
          • Stephan Kanzler, Prof.
        • Hovedetterforsker:
          • Stephan Kanzler, Prof.
      • Trier, Tyskland
        • Har ikke rekruttert ennå
        • Klinikum Mutterhaus der Borromaerinnen gGmbH
        • Ta kontakt med:
          • Ameen Aslan, Dr.
        • Hovedetterforsker:
          • Ameen Aslan, Dr.
      • Ulm, Tyskland, 89081
        • Rekruttering
        • Universitätsklinikum Ulm
        • Ta kontakt med:
          • Thomas Ettrich, Dr.
        • Hovedetterforsker:
          • Thomas Ettrich, Dr.
  • Østerrike
      • Linz, Østerrike
        • Har ikke rekruttert ennå
        • Ordensklinikum Linz GmbH
        • Ta kontakt med:
          • Bernhard Doleschal, Dr.
        • Hovedetterforsker:
          • Bernhard Doleschal, Dr.
      • Salzburg, Østerrike
        • Rekruttering
        • SCRI CCCIT Ges.m.b.H.
        • Ta kontakt med:
          • Lukas Weiss, Prof. Dr.
        • Hovedetterforsker:
          • Lukas Weiss, Prof. Dr.
      • Wiener Neustadt, Østerrike
        • Har ikke rekruttert ennå
        • Noe LGA Gesundheit Thermenregion GmbH
        • Ta kontakt med:
          • Birgit Grünberger, Prof. Dr.
        • Hovedetterforsker:
          • Birgit Grünberger, Prof. Dr.

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

  • Voksen
  • Eldre voksen

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inkluderingskriterier:

  1. Pasient* Gi signert informert samtykkeskjema.
  2. Pasienten er ≥ 18 år på tidspunktet for gitt informert samtykke.
  3. Pasienten har fått diagnosen histologisk eller cytologisk bevist mikrosatellittstabil (MSS)/dyktig misforholdsreparasjon (PMMR) metastatisk adenokarsinom i tykktarmen eller endetarmen, noe som ikke er mulig for potensielt kurativ reseksjon.
  4. Kjente RAS (KRAS eller NRAS) og BRAF V600E mutasjonsstatus. Merk: Disse mutasjonene er gjensidig utelukkende. Derfor, hvis en av faktorene er mutert, er det ikke nødvendig å bestemme mutasjonsstatusen til de andre, da de da antas å være villtype.
  5. Pasient uten levermetastaser (NLM) definert som personer uten aktive levermetastaser ved screening som bestemt ved baselineavbildning av leveren som utført ved CT -skanning med kontrast eller MR. Definitivt behandlede levermetastaser (som inkluderer kirurgisk reseksjon, mikrobølgeovn eller radiofrekvensablasjon, eller stereotaktisk kroppsstrålebehandling, men ikke yttrium-90 eller kjemoembolisering alene) som ble behandlet minst 3 måneder før påmelding uten bevis på radiologisk progresjon.
  6. Pasienten fikk minst en linje med tidligere behandling med en fluoropyrimidin, oksaliplatin, irinotecan, VEGF (R) og hvis indikert EGFR- og/eller BRAF -hemmere i avansert setting, eller pasienten har vært utålelig eller ikke kvalifisert for disse behandlingene.
  7. Pasienten har en ECOG -ytelsesstatus ≤ 1.
  8. Pasienten har forventet levealder> 16 uker.

  9. Pasienten har tilstrekkelig hematologisk, lever- og nyrefunksjon.

    1. Absolutt antall nøytrofiler (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    2. Blodplater ≥ 100 x 109/l
    3. Totalt bilirubin ≤ 1,5 ganger den øvre grensen for normal (ULN) (eller <2 x ULN i tilfelle av tidligere lever involvering eller Gilberts sykdom)
    4. AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 x uln, ap ≤ 5 x uln
    5. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatinin-clearance (målt med 24 timers urin) ≥ 30 ml/min (dvs. hvis serumkreatininnivået er> 1,5 x ULN, må en 24-timers urintest utføres for å sjekke kreatininklaringen som skal bestemmes).
    6. Urinprotein ≤2+ på peilepinne eller rutinemessig urinalyse (UA; hvis urin-dipestick eller rutinemessig analyse er ≥3+, må en 24-timers urininnsamling for protein demonstrere <2000 mg protein i 24 timer for å tillate deltakelse i denne protokollen)
  10. Tilstrekkelig koagulasjonsfunksjon som definert av internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5, og en delvis tromboplastintid (PTT) ≤ 5 sekunder over ULN (med mindre mottar antikoagulasjonsbehandling).
  11. Kvinnelige pasienter med fødselspotensial eller mannlige pasienter i ARM B med kvinnelige partnere av fødselspotensial må gå med på å forbli avholdende (avstå fra heterofil samleie) eller bruke prevensjonsmetoder som resulterer i en sviktfrekvens på <1% per år i behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter den siste forsøksbehandlingen. Mannlige pasienter i arm B med en gravid partner må gå med på å forbli avholdende eller å bruke kondom i løpet av graviditeten. Kvinnelige pasienter med barnebærende potensial må ha en negativ graviditetstest i løpet av de siste 7 dagene før start av prøveterapi.

  12. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen (inkludert prevensjonstiltak) i løpet av studien, inkludert gjennomgående behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.

    • Det er ingen data som indikerer spesiell kjønnsfordeling. Derfor vil pasienter bli registrert i forsøkets kjønnsuavhengig.

Eksklusjonskriterier:

  1. Pasienten har kjent allergiske / overfølsomme reaksjoner på minst en av behandlingskomponentene
  2. Pasienten hadde tidligere malignitet annet enn den som ble undersøkt innen 3 år eller samtidig malignitet, bortsett fra: de med en 5-års total overlevelsesrate på mer enn 90%, f.eks. Ikke-melanomatøs hudkreft eller behandlet livmorhalskreft i stedet
  3. Pasienten fikk tidligere behandling med Fruquintinib, trifluridin/tipiracil, regorafenib eller et anti-PD-1/anti-PD-L1 antistoffer.
  4. Pasienten får gjeldende behandling med enhver kreftbehandling, for eksempel systemisk immunoterapi, cellegift eller hormonbehandling innen ≤ 2 uker før studiebehandlingsstart.
  5. Pasienten får samtidig behandling med en annen antikreftterapi annet enn den som er gitt i studien (unntatt palliativ strålebehandling for symptomkontroll).
  6. Pasienten har kjent ubehandlet eller symptomatiske CNS eller leptomeningeal metastaser.
  7. Pasienten har nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom inkludert ustabil angina innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen, akutt hjerteinfarkt <6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen, New York Heart Association (NYHA) klasse II-IV congestiv hjertesvikt, murthyphy-trykket i II-er som en gjennomsnittlig) Ukontrollerte hjertearytmier som krever antiarytmisk terapi annet enn betablokkere eller digoksin, aktiv koronararteriesykdom eller korrigert QT -intervall (QTC) ≥ 470.
  8. Pasienten har historie med ukontrollert infeksjon med humant mangelvirus (HIV) eller kronisk infeksjon med hepatitt B eller C -virus (HBV, HCV).
  9. Pasienten har bevis for blødningsdiatese.
  10. Pasienten har historie med gastrointestinal perforering eller fistler de siste 6 månedene eller risikofaktorer for perforering.
  11. Pasienten har grad 3-4 gastrointestinal blødning i løpet av 3 måneder før første dose med prøveterapi.
  12. Bruk av sterke indusere eller hemmere av CYP3A4 i løpet av 2 uker (eller 5 halveringstid, avhengig av hva som er lengre) før den første dosen av studiemedisin (se vedlegg 4 for eksempler).
  13. Pasienten hadde en større operasjon i løpet av 2 uker før første dose prøveterapi.
  14. Pasienten opplevde alvorlig, livstruende eller tilbakevendende (grad 2 eller høyere) immunmedierte bivirkninger (AE) eller infusjonsrelaterte reaksjoner inkludert de som førte til permanent seponering mens han var på behandling med immun-onkologiske midler.
  15. Pasienten fikk tidligere immunsuppressiv terapi: immunsuppressive doser systemiske medisiner på> 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende må seponeres ≥ 2 uker før den første dosen av studiebehandlingen. Korte kurs med høy dose kortikosteroider og/eller kontinuerlig lav dose prednison (<10 mg/dag) er tillatt. I tillegg er inhalert, intranasal, intraokulær og/eller leddinjeksjoner av kortikosteroider tillatt.
  16. Pasienten har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling (unntatt erstatningsterapi) i løpet av de siste 2 årene eller andre sykdommer som krever immunsuppressiv terapi mens du er på studiet.
  17. Pasienten har historie med solid organtransplantasjon.
  18. Pasienten har historie med tromboemboliske hendelser (inkludert dyp venetrombose og lungeemboli) i løpet av de siste 6 månedene eller historien om hjerneslag og/eller forbigående iskemisk angrep i løpet av de siste 12 månedene.
  19. Pasienter har bevis på noen annen alvorlig samtidig eller medisinsk tilstand som etter etterforskerens mening gir en høy risiko for komplikasjoner til pasienten eller reduserer sannsynligheten for klinisk effekt.
  20. Kvinnelig pasient er gravid eller amming eller planlegger å bli gravid innen og opptil 6 måneder etter enden av behandlingen.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Arm a
  • Fruquintinib (oralt, 5 mg en gang om dagen, på dag 1-21 av hver 28-dagers syklus [Q4W]) pluss
  • Tislelizumab (I.V., 400 mg, på dag 1 av hver 42-dagers syklus [Q6W])
Legemiddel: Fruquintinib
Svært selektiv og potent oral hemmer av vaskulære endoteliale vekstfaktorreseptorer (VEGFRS) 1, 2 og 3
Andre navn:
  • Fruzaqla
Legemiddel: Tislelizumab
Humanisert immunoglobulin G4 (IgG4) -variant monoklonalt antistoff (MAB) mot humant programmert celledød-1 (PD-1)
Andre navn:
  • Tevimbra
Aktiv komparator: Arm b
  • Trifluridin/tipiracil (oralt, 35 mg/m2 to ganger om dagen, dag 1-5 og dag 8-12 av hver 28-dagers syklus [Q4W]) pluss
  • Bevacizumab (i.v., 5 mg/kg, på dag 1 av hver 14-dagers syklus [Q2W])
Legemiddel: Trifluridin/tipiracil
trifluridin, en nukleosidanalog og tipiracil, en tymidin fosforylaseinhibitor
Andre navn:
  • Lonsurf
Legemiddel: Bevacizumab
Rekombinant humanisert anti-VEGF monoklonalt antistoff sammensatt av humane IgG1-rammeområder og antigenbindende, komplementaritetsbestemmende regioner fra et murint monoklonalt antistoff (Mumab VEGF A4.6.1)
Andre navn:
  • Avastin

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
For å evaluere effekten av Fruquintinib i kombinasjon med PD-1-hemmeren Tislizumab i MSS/PMMR metastatisk kolorektal kreft uten levermetastaser.
Tidsramme: opptil 54 måned
Progresjonsfri overlevelse (PFS), definert som tid fra randomisering til dato for progresjon ACC. å gjenskape v1.1 eller død på grunn av enhver årsak.
opptil 54 måned

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Totalt overlevelse
Tidsramme: opptil 54 måned
Totalt overlevelse (OS), definert som tid fra randomisering til dødsdato på grunn av enhver årsak.
opptil 54 måned
Objektiv svarprosent
Tidsramme: opptil 54 måned
Objektiv responsrate (ORR), definert som andel pasienter som oppnår fullstendig eller delvis respons (CR/PR) ACC. å gjenskape v1.1.
opptil 54 måned
Sykdomskontrollhastighet
Tidsramme: opptil 54 måned
Sykdomskontrollhastighet (DCR), definert som andel pasienter som oppnår CR, PR eller stabil sykdom (SD) ACC. å gjenskape v1.1.
opptil 54 måned
Responsvarighet
Tidsramme: opptil 54 måned
Responsens varighet (DOR), definert som tid fra responsinitiering (når enten CR eller PR først bestemmes) for sykdomsprogresjon ACC. å gjenskape v1.1 eller død på grunn av enhver årsak.
opptil 54 måned
For å evaluere sikkerheten og toleransen til Fruquintinib i kombinasjon med PD-1-hemmeren Tislizumab i MSS/PMMR metastatisk kolorektal kreft uten levermetastaser.
Tidsramme: opptil 54 måned
Vurdering av sikkerheten til behandlingen som bestemt av forekomst, natur, årsakssammenheng, frekvens, timing og alvorlighetsgrad av bivirkninger ved bruk av NCI CTCAE v5.0.
opptil 54 måned
For å vurdere helserelaterte livskvalitet (HRQOL) data fra Fruquintinib i kombinasjon med PD 1-hemmeren Tislelizumab i MSS/PMMR metastatisk kolorektal kreft uten levermetastaser.
Tidsramme: opptil 54 måned
Vurdering av HRQOL under behandling og oppfølging ved bruk av EORTC QLQ C30 og EQ-5D-5L spørreskjemaer.
opptil 54 måned

Andre resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Utforskende translasjonsmål
Tidsramme: opptil 54 måned
For å korrelere analyse mellom valgt blod (for eksempel ctDNA, kjemokiner/cytokiner og metabolitter) og avføring (mikrobiotasammensetning og metabolitter) parametere og kliniske data samt kostholdsinformasjon for å identifisere molekylære biomarkører prediktive for tumorrespons og overlevelse.
opptil 54 måned

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Institut für Klinische Krebsforschung IKF GmbH at Krankenhaus Nordwest

Etterforskere

  • Studieleder: Salah-Eddin Al-Batran, Prof. Dr., Frankfurter Institut für Klinische Krebsforschung IKF GmbH
  • Hovedetterforsker: Alexander Stein, Prof. Dr., Hämatologisch-Onkologische Praxis Eppendorf University Cancer Center Hamburg

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

27. oktober 2025

Primær fullføring (Antatt)

31. desember 2029

Studiet fullført (Antatt)

31. desember 2029

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

18. februar 2025

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

26. februar 2025

Først lagt ut (Faktiske)

4. mars 2025

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

12. desember 2025

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

5. desember 2025

Sist bekreftet

1. desember 2025

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • QUINTIS

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

NEI

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere