Ayurvedisk diett ved myksødem (AYUS-MYX)

AYURVEDISK DIETT SOM ET TILSKUDD TIL FARMAKOLOGISK BEHANDLING AV MYKSØDEM

I. INNLEDNING Hypothyreose (myksødem) har en estimert forekomst på 3 % (1). Stort sett er det kvinner som rammes av stoffskiftesykdommer generelt med en kjønnsfordeling på 83 % kvinner mot 17 % menn, ifølge Dansk Stofskifteforening (2). Jodmangel er en vanlig årsak til skjoldbruskkjertelsykdommer, inkludert hypothyreose. Hashimotos sykdom (kronisk autoimmun thyreoiditt) er den primære årsaken i land med tilstrekkelig jod (1,3-4), krever typisk livslang behandling og er delvis arvelig som rammer på tvers av generasjoner (3). Primær hypothyreose diagnostiseres ved forhøyet thyreoideastimulerende hormon (TSH)-nivå og redusert tyroksin (T4)-nivå i plasma (4). Noen av de vanligste symptomene på hypothyreose er tretthet, kuldeintoleranse og forstoppelse (1,4). Andre vanlige symptomer er vektøkning, smerter i muskler og ledd, redusert hukommelse og konsentrasjonsevne, depresjon samt hårtap og energimangel (4). Ubehandlet eller underbehandlet hypothyreose øker risikoen for infertilitet, nevrologiske og muskuloskelettale symptomer, hjerte- og karsykdommer og økt dødelighet (4-5). Hypothyreose er forbundet med redusert livskvalitet og økte sykefraværsdager (6-11). Levotyroksin, en syntetisk form av T4, er klinisk anbefalt som førstevalgsbehandling av hypothyreose (1,4). Effektmålet for Levotyroksin-behandling defineres primært basert på en normalisering av TSH-nivået (12). Dette betyr at de medfølgende symptomene fortsatt kan være til stede og være til bry for pasienten, og 15 % av pasientene vil fortsatt ha symptomer (7,13), oftest reduserte kognitive ferdigheter og en økt risiko for angst og depresjon (14,17) som svekker livskvaliteten (14-18). Selv med normaliserte TSH-nivåer er det en økt risiko for høyere BMI og økt bruk av betablokkere, statiner og antidepressiva (19). Sist har kombinasjonsbehandling med levotyroksin og liotyronin (en syntetisk form av T3), samt behandling med tørkede skjoldbruskkjertel-ekstrakter, vakt stor interesse, men effektene er fortsatt omstridt, da det mangler store randomiserte kliniske studier og det er usikkerhet om bivirkningsprofilen (2,20-21). Nyere forskning har vist at mikrobiotaen påvirker stoffskiftet og skjoldbruskkjertelen (22), og en klar sammenheng mellom mikrobiomet og vår hjernefunksjon, den såkalte tarm-skjoldbruskkjertel-aksen (23-24) er påvist. Videre er det tydelig at sammensetningen av kosten er viktig for sammensetningen av mikrobiomet (22). For stoffskiftesykdommer som diabetes og overvekt brukes kostplanlegging, såkalte medisinsk tilpassede måltider, som en del av en effektiv behandling. Dette gjelder også hjerte- og karsykdommer og kronisk leversykdom (25). Interessen for mat som medisin er tydelig, og f.eks. lanserte Rockefeller Foundation og American Heart Association en forskningsinitiativ på 250 millioner dollar (25-27). Mikrobiomet spiller også en betydelig rolle i en vel fungerende skjoldbruskkjertel og stoffskifte, og å endre tarmbakteriene for å skape dysbiose øker tarmpermeabiliteten. En inflammatorisk respons kan dermed oppstå med proinflammatoriske celler i tarmene, men også i skjoldbruskkjertelen (28-29). Dysbiose sees ofte hos skjoldbruskkjertelpasienter, hvor Lactobacillaceae og Bifidobacteriaceae er redusert, noe som påvirker nivået av skjoldbruskkjertelhormoner og hemmer TSH (30-31). Dette kan forklare den økte komorbiditeten av skjoldbruskkjertel- og tarmsykdommer (cøliaki og glutenintoleranse) (32-35). I tillegg har mikrobiotaen en innflytelse på biotilgjengeligheten til essensielle mineraler, som jod, jern og kobber, som er en del av syntesen av skjoldbruskkjertelhormoner, men også selen og sink, som er viktige for omdannelsen av T4 til T3. Disse mineralene er ofte mangelvare ved Hashimotos thyreoiditt, noe som resulterer i skjoldbruskkjertel-dysfunksjon (30,36-38). Det indiske medisinske systemet, Ayurveda, er basert på generasjoners erfaring og kunnskap i sykdomsforebygging og behandling, inkludert ulike kostplaner som settes i sammenheng med fysisk og mental helse som trening, daglige rutiner og livsstil (39-42). Interessen for ayurvediske fenotyper (prakriti) har potensial for presisjonsmedisin, og en studie har vist sammenheng mellom disse fenotypene og mikrobiomet (43). Det indikerer at prakriti (feno)typifisering kan være en markør for tarmmikrobiomet, som er av betydning for en persons helse, sykdom og behandling (43-44). Det er fire forskjellige ayurvediske fordøyelsestyper, agni; Samagni (normalt stoffskifte, agni), Tikshnagni (intenst stoffskifte, agni), Mandagni (mild/svakt stoffskifte, agni) og Vishamagni (uregelmessig stoffskifte, agni) (40). Fordøyelsestypene bestemmes anamnestisk basert på fordøyelsesmønsteret; antall toalettbesøk per dag, konsistensen på avføringen, appetitt, sult og tørst, sur oppstøt og rap, oppblåsthet og flatulens fra tarmene samt smerter og trykk i abdominalområdet. Den mest dominerende fordøyelsestypen definerer primærfordøyelsestypen for et individ og avgjør hvilke spisevaner, matvarer og smaker som er gunstige og hvilke som vil være ufordelaktige for fordøyelsen. Vishamagni-fordøyelsestypen anses som den enkleste å behandle, og skiller seg fra de andre fordøyelsestypene ved å være uregelmessig med varierende sult, appetitt, tørst, avføringsmønster, flatulens og rap. I tillegg sees uttalt oppblåsthet, trykk og smerter i abdominalområdet, vekslende avføring med både hard og løs avføring, periodisk forstoppelse, utmattelse etter måltider og varierende energinivåer (40-41). Til sammenligning er normal fordøyelse preget av en balansert appetitt, tørst, vekt og energinivå samt sult rett før måltider og avføring 1-2 ganger om dagen med normal konsistens. I tillegg er det ingen ubehag etter måltider og ingen smerter, sur oppstøt, flatulens, samt regelmessig utstøting av luft fra tarmene og rap (40-41). Ayurveda anbefaler generelt en laktovegetarisk diett (40-41,45). Det mangler vitenskapelige studier som tester effekten av ayurvedisk diett, spesielt i kombinasjon med medisinsk behandling. Vi ønsker å generere en pilotstudie for å skape skalerbare effektstudier (25).

II. HYPOTESER En Vishamagni-kostplan, som et supplement til medisinsk behandling av hypothyreose, forbedrer fordøyelsen og har en positiv effekt på hyppige symptomer på hypothyreose, målt ved selvrapportert spørreskjema.

III. FORMÅL Å undersøke effekten av en ayurvedisk Vishamagni-kostplan blant pasienter med hypothyreose. Selvrapporterte endringer fra før, under og etter behandlingen sammenlignes for en rekke fordøyelsesspesifikke parametere og generelle helseparametere.

IV. METODE Studien er en prospektiv, utforskende kasus-kontroll-studie hvor klienter randomiseres til å følge en Vishamagni- eller placebo (uendret) kostplan. Deltakerne deles, ved enkel randomiseringsmetode, inn i to grupper med N deltakere = 44 i hver, hvor gruppe A mottar en Vishamagni-kostplan og gruppe B fortsetter den uendrede kosten (kontrollgruppe). Både gruppe A og B må også ta en fordøyelsestest (muntlige spørsmål), fylle ut spørreskjemaer med effektparametere og føre en kostdagbok.

Behandlingsgruppe A En ayurvedisk terapeut, Mette Westerholt, vil behandle alle deltakerne fra gruppe A. Alle deltakere i gruppe A mottar samme behandling og får totalt 3 konsultasjoner; 2 behandlingskonsultasjoner og 1 oppfølgingskonsultasjon, som alle holdes online og med 4 ukers mellomrom. Behandlingskonsultasjonene består av standard ayurvediske kostanbefalinger for Vishamagni-fordøyelse og ett ayurvedisk urtesupplement MA505 (Triphala), med frukter og krydder beregnet på å balansere fordøyelsestypen Vishamagni. Ingen andre kosttilskudd inntas av deltakerne.

Behandlingskonsultasjon 1 og 2: Veiledning i implementering av en kost tilpasset Vishamagni; hvilke matvarer og smaker som er passende å innta, inntak av oljer, spisemønstre, urtesupplementer og veiledning om hvilke matvarer og smaker som er upassende å innta. Generelle ayurvediske kostråd for vishamagni: Regelmessige måltider; 3 hovedmåltider daglig til omtrent samme tid. Innta matvarer med de ayurvediske smaksnyansene: søt, sur og salt. Primært innta varme og tilberedte måltider. Spis laktovegetarisk. Unngå sterkt krydret, bitter og herskende mat. Unngå kjøtt, rå grønnsaker (alle grønnsaker må være kokt), tørr og knasende mat som knekkebrød, tørket frukt, riskjeks og müsli, og unngå iskalde matvarer og drikker.

Konsultasjoner gruppe B (placebo) En ayurvedisk terapeut, Mette Westerholt, vil utføre alle placebokonsultasjonene med deltakerne fra gruppe B og består av 3 samtaler uten behandling (placebokonsultasjoner). Testdeltakerne i gruppe B inntar ikke noen form for næringstilskudd og/eller urter.

V. FORSØKSPERSONER Inklusjon: Kvinner og menn i alderen 18 til 69 som har fått diagnosen primær hypothyreose, som har primær fordøyelsestype Vishamagni, som er under medisinsk behandling for hypothyreose og som har vært stabilt medisinert de siste 6 månedene.

Eksklusjon: Personer med fordøyelsestyper annet enn Vishamagni, som tidligere har vært i et ayurvedisk behandlingsforløp, som tar reseptbelagte legemidler annet enn medisin for hypothyreose, samt gravide og ammende kvinner.

VII. PROSJEKTGRUPPE Mette Westerholt: MSc i Humanbiologi, Københavns Universitet. 2 års erfaring som vitenskapelig assistent på ulike forskningsprosjekter. Medisinsk utdannet ayurvedisk helserådgiver og erfaring med over 200 klienter i ayurvediske, individuelle konsultasjoner, inkludert over 50 klienter med hypothyreose.

Charlotte Bech: Internasjonal ekspert og konsulent innen ayurvedisk kost og livsstil. Lege med bakgrunn i indremedisin. Foredragsholder i det danske parlamentet og forfatter av 10 bøker. Internasjonal ekspertise gjennom en langvarig etterutdanning i India i Maharishi AyurVeda, samt klinisk erfaring med Maharishi AyurVeda siden 2001, i Danmark, Norge og England.

Jens Rikardt Andersen: MD, MPA: Førsteamanuensis i klinisk ernæring, Institutt for idrett og ernæring, Københavns Universitet. Spesialist i medisinske mage-tarmsykdommer. Forskningsområder; klinisk ernæring, kostfiber, probiotika, fiskolje for behandling av kreft. Tidligere leder av Dansk Selskab for Klinisk Ernæring (DSKE).

VIII. STED OG GJENNOMFØRBARHET De ayurvediske helsekonsultasjonene finner sted online, med Mette Westerholt, i AYUS-klinikken som ligger i Sorø, Sjælland. Studien gjennomføres i et hovedsamarbeid mellom Mette Westerholt i det private selskapet AYUS, samarbeidspartner lege Chalotte Bech og hovedansvarlig forsker Jens Rikardt Andersen ved Institutt for idrett og ernæring, Københavns Universitet. Københavns Universitet vil gi tilgang til all nødvendig programvare og databaser etc.

IX. RESULTATER OG PUBLISERING Forsøksresultatene fra prosjektet, positive, negative og uklare, publiseres via www.clinicaltrialsregister.eu. Forsøksresultatene vil bli publisert i fagfellevurderte vitenskapelige tidsskrifter.

X. VITENSKAPELIGE OG SAMFUNNSRETTEDE PERSPEKTIVER Vi ønsker å undersøke muligheten for å lindre symptomer for pasienter som lider av hypothyreose, ved å implementere kostendringer, og dermed øke livskvaliteten for pasienter som, til tross for medisinering, fortsatt opplever symptomer. I tillegg ønsker vi å fremme den nasjonale, vestlige og globale aksepten av de ayurvediske, helhetlige naturbehandlings- og forebyggingsmetodene, og skape sammenheng mellom konvensjonell, evidensbasert medisin og det ayurvediske, helhetlige helsesystemet. Vi ønsker også å bruke de identifiserte parameterne og effekten informativt i fremtidige større og blindede forskningsoppsett for å bestemme effektstørrelse og generaliserbarhet.

XI. HVORDAN PROSJEKTET ADRESSERER DET PÅFØRTE TEMAET Hovedfokuset i prosjektet er basert på pasientrelatert, klinisk uavhengig forskning vedrørende hypothyreose som karakteriseres som en kronisk sykdom som primært rammer kvinner, noe som fører til alvorlig ulikhet i helse mellom menn og kvinner med redusert livskvalitet for den (stort sett kvinnelige) pasienten, samt samfunnsøkonomiske konsekvenser i form av økte sykefraværsdager. Hypothyreose kan ramme alle aldersgrupper og krever typisk livslang behandling og er delvis arvelig som rammer på tvers av generasjoner.

REFERANSER

1. Madariaga G.A. et.al. 2014. The incidence and prevalence of thyroid dysfunction in Europe: A meta-analysis. J Clin Endocinol Metab 99(3):923-931.
2. Dansk Stofskifteforening, https://stofskifteforeningen.dk/stofskiftesygdom/lavt-stofskifte/
3. Zaletel K. og Gaberscek S. 2011. Hashimoto's Thyroiditis: From Genes to the Disease. Curr Genomics 12(8):576-588.
4. Chaker L. et.al. 2017. Hypothyroidism. Lancet 390(10101):1550-1562.
5. Thvilum M. et.al. 2013. Excess mortality in patients diagnosed with hypothyroidism: a nationwide cohort study of singletons and twins. J Clin Endocrinol Metabol 98:1069-75.
6. Guglielmi R. et.al. 2018. Shift from levothyroxine tablets to liquid formulation at breakfast improves quality of life of hypothyroid patients. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 18:235-40.
7. Dew R. et.al. 2017. Clinical, behavioural and pharmacogenomic factors influencing the response to levothyroxine therapy in patients with primary hypothyroidism-protocol for a systematic review. Syst Rev 6:60.
8. Ott J. et.al. 2011. Hashimoto´s thyroiditis affects symptom load and quality of life unrelated to hypothyroidism: a prospective case-control study in women undergoing thyroidectomy for benign goiter. Thyroid 21:161-7.
9. Shin Y.W. et.al. 2016. Diminished quality of life and increased brain functional connectivity in patients with hypothyroidism after total thyroidectomy. Thyroid 26:641-9.
10. Vigario P.S. et.al. 2013. Inadequate levothyroxine replacement for primary hypothyroidism is associated with poor health-related quality of life - a Brazilian multicentre study. Endocrine 44:434-40.
11. Thvilum M. et.al. 2014. Hypothyroidism is a predictor of disability pension and loss of labor market income: a danisk register-based study. J. Clin Endocrinol Metabol. 99:3129-35.
12. Laszlo H. et.al. 2022. Primary hypothyroidism and quality of life. Nt Rev Endocrinol. 18(4):230-242.
13. Kraut E. og Farahani P. 2015. A systematic review of clinical practice guidelines recommendations on levothyroxine therapy alone versus combination therapy (LT4 plus LT3) for hypothyroidism. Clin Invest Med. 38:305-13.
14. Wiersinga W.M. et.al. 2012. ETA guidelines: the use of L-T4 + L-T3 in the treatment of hypothyroidism. Eur Thyroid J. 1:55-71.
15. Jonklaas J. et.al. 2014. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the American thyroid association task force on thyroid hormone replacement. Thyroid 24:1670-1751.
16. Winther K.H. et.al. 2016. Disease-specific as well as generic quality of life is widely impacted in autoimmune hypothyroidism and improes during the first six months of levothyroxine therapy. PloS One 11,e0156925.
17. Saravanan P. et.al. 2002. Psychological well-being in patients on adequate doses of l-thyroxine: results of a large, controlled community-based questionnaire study. Clin. Endocrinol. 57:577-585.
18. Groenewegen K.L. et.al. 2021. Persisting symptoms in patients with Hashimoto´s disease despite normal thyroid hormone levels: Does thyroid autoimmunity play a role? A systematic review. J. Transl. Autoimmun. 4,100101.
19. Peterson S.J. 2016. Is a normal TSH synonymous with "euthyroidism" in levothyroxine monotherapy? J Clin Endocrinol Metab 101:4964-4973.
20. Jonklaas J. et.al. 2021. Evidence-based use of levothyroxine/liothyronine combinations in treating hypothyroidism: a consensus document. Eur. Thyroid J. 10:10-38.
21. La Cour J.L. et.al. 2022. Socioeconomic influences treatment with liothyronine and desiccated thyroid extract in Denmark. Eur Thyroid J. 11(6):e220149.
22. Hills R.D. et.al. 2019. Gut microbiome: Profound implications for diet and disease. Nutrients 11(7):1613.
23. Bargiel P. et.al. 2021. Microbiome metabolites and thyroid dysfunction. J Clin Med 10(16):3609.
24. Jiang W. et.al. 2022. The relationship between the gut microbiota and its metabolites with thyroid diseases. Front Endocrinol 13: 943408.
25. No authers listed. 2023. Food as medicine: translating the evidence. Nature Medicine 29(4):753-754.
26. Teong X.T. et.al. 2023. Intermittent fasting plus early time-restricted eating versus calorie restriction and standard care in adults at risk of type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Nature Medicine 29:963-962.
27. Watanabe K. et.al. 2023. Multiomic signatures of body mass index identify heterogeneous health phenotypes and responses to a lifestyle intervention. Nature Medicine 29(4):1-13.
28. Frölich, E. og Wahl R. 2019. Microbiota and thyroid interaction in health and disease. Trends Endocrinol. Metab. 30:479-490.
29. Lerner A. et.al. 2017. Gut-thyroid axis and celiac disease. Endocr. Connect. 6:52-58.
30. Knezevic J. et.al. 2020. Thyroid-Gut-Axis: How does the microbiota influence thyroid function. Nutrients 12(6):1769
31. Nguyen T.T. et.al. 1993. 5´- and 5-deiodinase activities in adult rat cecum and large bowel contents inhibited by intestinal microflora. Am. J. Physiol. Metab. 265:521-524.
32. Kahaly G.J. et.al. 2018. Celiac disease and glandular autoimmunity. Nutrients 10:814.
33. Roy A. et.al. 2016. Prevalence of celiac disease in patients with auatoimmune thyroid disease: A meta-analysis. Thyroid 26: 880-890.
34. Losurdo G. et.al. 2015. Evolution of nonspecific duodenal lymphocytosis over 2 years of follow-up. World J. Gastroenterol. 21:7545-7552.
35. Volta U. et.al. 2014. An Italian prospective multicenter survey on patients suspected of having non-celiac gluten sensitivity. BMC Med. 12:85.
36. Zimmermann M.B. og Boelaert K. 2015. Iodine deficiency and thyroid disorders. Lancet Diabetes Endocrinol 3(4):286-95.
37. Wozniak D. et.al. 2021. Dietary supplements in hypothyroidism. Acta Sci Pol Technol Aliment 20(4):375-381.
38. Zhou Q. et.al. 2022. Trace elements and the thyroid. Front Endocrinol 24:13:904889.
39. Gokani T. 2014. Ayurveda - the science of healing. Headache 54(6):1103-6.
40. R.K. Sharma og B. Dash (red. og overs.): Caraka Samhita (Caraka Samhita Vol. 1,2,3,4,5,6 og 7). Chowkhamba Press, Varanasi, India: Chowkhamba Sanskrit Series (1988), Vol. XCIV.
41. Sebastian Pole. 2013. Ayurvedic Medicine, The Principles of Traditional Practice. Churchill Livingstone, Elsevier.
42. Patwardhan B. 2014. Bridging Ayurveda with evidence-based scientific approaches in medicine. EPMA 5(1):19.
43. Chauhan Nar S. et.al. 2018. Western Indian Rural Gut Microbial Diversity in Exteme Prakriti Endo-Phenotypes Reveals Signature Microbes. Frontiers in Microbiology 9(118):1-12.
44. Jnana A. et.al. 2020. Prakriti phenotypes as a stratifier of gut microbiome: A new frontier in personalized medicine? Journal of Ayurveda and Integrative Medicine 11:360-365.
45. Wallac R.K. 2020. The Microbiome in Health and Disease from the Perspective of Moderne Medicine and Ayurveda. Medicina (Kaunas) 11;56(9):462.
46. Singh A. et.al. 2017. Development, validation, and verification of a self-assessment tool to estimate Agnibala (digestive strength). Journal of evidence-based complementary & alternative medicine 22(1):134-140.
47. Edwards M.T. og Streiner D.L. 2022. Development of a reliable dosha self-assessment questionnaire. Explore 18(5):573-578.
48. Eswaran H.T. et.al. 2015. Formation and validation of questionnaire to assess Jätharäghi. Ancient Science of Life 34(4):203-209.