Ayurvedisk kost vid myxödem (AYUS-MYX)

AYURVEDISK DIET SOM ETT KOMPLEMENT TILL FARMAKOLOGISK BEHANDLING AV MYKXÖDEM

I. INLEDNING Hypothyreos (myxödem) har en uppskattad prevalens på 3 % (1). Kvinnor drabbas främst av ämnesomsättningssjukdomar i allmänhet med en könsfördelning på 83 % kvinnor mot 17 % män, enligt den danska metaboliska föreningen (stofskifteforeningen) (2). Jodbrist är en vanlig orsak till sköldkörtelsjukdomar, inklusive hypothyreos. Hashimotos sjukdom (kronisk autoimmun tyreoidit) är den primära orsaken i länder med tillräckligt jod (1,3-4), kräver vanligtvis livslång behandling och är delvis ärftlig och påverkar över generationer (3). Primär hypothyreos diagnostiseras genom förhöjda nivåer av tyreoideastimulerande hormon (TSH) och reducerade nivåer av tyroxin (T4) i plasma (4). Några av de vanligaste symptomen på hypothyreos är trötthet, känslighet för kyla och förstoppning (1,4). Andra vanliga symptom är viktökning, smärta i muskler och leder, nedsatt minne och koncentrationsförmåga, depression samt håravfall och energibrist (4). Obehandlad eller underbehandlad hypothyreos ökar risken för infertilitet, neurologiska och muskuloskeletala symptom, hjärt-kärlsjukdomar och ökad dödlighet (4-5). Hypothyreos är förknippad med reducerad livskvalitet och ökade sjukfrånvarodagar (6-11). Levotyroxin, en syntetisk form av T4, rekommenderas kliniskt som första behandlingslinje för hypothyreos (1,4). Effektmålet för Levotyroxinbehandling definieras primärt baserat på en normalisering av TSH-nivån (12). Detta innebär att de medföljande symptomen fortfarande kan finnas kvar och vara besvärliga för patienten, och 15 % av patienterna kommer att fortsätta att ha symptom (7,13), oftast nedsatta kognitiva färdigheter och en ökad risk för ångest och depression (14,17) som försämrar livskvaliteten (14-18). Även med normaliserade TSH-nivåer finns en ökad risk för högre BMI och ökad användning av betablockerare, statiner och antidepressiva läkemedel (19). Nyligen har kombinationsbehandling med levotyroxin och liothyronin (en syntetisk form av T3), samt behandling med torkade sköldkörtsextrakt, väckt stort intresse, men effekterna är fortfarande omdebatterade, eftersom stora randomiserade kliniska studier saknas och det finns osäkerhet om biverkningsprofilen (2,20-21). Ny forskning har visat att mikrobiotan påverkar ämnesomsättningen och sköldkörteln (22), och ett tydligt samband mellan mikrobiomet och vår hjärnfunktion, den så kallade tarm-sköldkörtsaxeln (23-24) har visats. Vidare är det uppenbart att kostens sammansättning är viktig för mikrobiomets sammansättning (22). För ämnesomsättningssjukdomar som diabetes och övervikt används kostplanering, så kallade medicinskt skräddarsydda måltider, som en del av en effektiv behandling. Detta gäller även hjärtsjukdom och kronisk leversjukdom (25). Intresset för mat som medicin är tydligt och t.ex. Rockefeller Foundation och American Heart Association lanserade en forskningsinitiativ på 250 miljoner dollar (25-27). Mikrobiomet spelar också en betydande roll för en välfungerande sköldkörtel och ämnesomsättning, och att ändra tarmbakterierna för att skapa dysbios ökar tarmpermeabiliteten. En inflammatorisk respons kan därmed uppstå med proinflammatoriska celler i tarmarna men även i sköldkörteln (28-29). Dysbios ses ofta hos sköldkörtelpatienter, där Lactobacillaceae och Bifidobacteriaceae är reducerade, vilket påverkar nivån av sköldkörtelhormoner och inhiberar TSH (30-31). Detta kan förklara den ökade komorbiditeten av sköldkörtel- och tarmsjukdomar (celiaki och glutenintolerans) (32-35). Dessutom har mikrobiotan ett inflytande på biotillgängligheten av essentiella mineraler, såsom jod, järn och koppar, som är en del av syntesen av sköldkörtelhormoner, men även selen och zink, som är viktiga för omvandlingen av T4 till T3. Dessa mineraler är ofta bristfälliga vid Hashimotos tyreoidit, vilket resulterar i sköldkörteldysfunktion (30,36-38). Det indiska medicinska systemet, Ayurveda, baseras på generationer av erfarenhet och kunskap i sjukdomsförebyggande och behandling, inklusive olika kostplaner som sätts i sammanhang för fysisk och mental hälsa såsom motion, dagliga rutiner och livsstil (39-42). Intresset för ayurvediska fenotyper (prakriti) har potential för precisionsmedicin, och en studie har visat samband mellan dessa fenotyper och mikrobiomet (43). Det indikerar att prakriti (feno)typning kan vara en markör för tarmmikrobiomet, vilket är av betydelse för en individs hälsa, sjukdom och behandling (43-44). Det finns fyra olika ayurvediska digestionstyper, agni; Samagni (normal ämnesomsättning, agni), Tikshnagni (intensiv ämnesomsättning, agni), Mandagni (mild/svag ämnesomsättning, agni) och Vishamagni (oregelbunden ämnesomsättning, agni) (40). Digestionstyperna bestäms anamnestiskt baserat på mönstret för matsmältning; antalet toalettbesök per dag, konsistensen på avföringen, aptit, hunger och törst, sura uppstötningar och rapningar, uppblåsthet och väderspänningar från tarmarna samt smärta och tryck i bukområdet. Den mest dominanta typen av digestion definierar den primära digestionstypen för en individ, och avgör vilka matvanor, livsmedel och smaker som är fördelaktiga och vilka som kommer att vara ofördelaktiga för matsmältningen. Vishamagni-digestionstypen anses vara den enklaste att behandla, och skiljer sig från de andra digestionstyperna genom att vara oregelbunden med varierande hunger, aptit, törst, avföringsmönster, väderspänningar och rapningar. Dessutom ses uttalad uppblåsthet, tryck och smärta i bukområdet, växlande avföring med både hård och lös avföring, periodisk förstoppning, utmattning efter måltider och varierande energinivåer (40-41). Som jämförelse kännetecknas normal digestion av en balanserad aptit, törst, vikt och energinivå samt hunger strax före måltider och avföring 1-2 gånger om dagen med normal konsistens. Dessutom finns ingen obehag efter måltider och ingen smärta, sura uppstötningar, väderspänningar, samt regelbunden avluftning från tarmarna och rapningar (40-41). Ayurveda rekommenderar generellt en laktovegetarisk kost (40-41,45). Det saknas vetenskapliga studier som testar effekten av ayurvedisk kost, särskilt i kombination med medicinsk behandling. Vi önskar generera en pilotstudie för att skapa skalbara effektstudier (25).

II. HYPOTESER En Vishamagni-kostplan, som ett komplement till medicinsk behandling av hypothyreos, förbättrar matsmältningen och har en positiv effekt på frekventa symptom av hypothyreos, mätt med självrapporterat frågeformulär.

III. SYFTE Att undersöka effekten av en ayurvedisk Vishamagni-kostplan bland patienter med hypothyreos. Självrapporterade förändringar från före, under och efter behandlingen jämförs för ett antal matsmältningsspecifika parametrar och allmänna hälsoparametrar.

IV. METOD Studien är en prospektiv, explorativ fall-kontrollstudie där klienter randomiseras att följa en Vishamagni- eller placebo (oförändrad) kostplan. Deltagarna delas, med en enkel randomiseringsmetod, in i två grupper med N deltagare = 44 i varje, där grupp A får en Vishamagni-kostplan och grupp B fortsätter med oförändrad kost (kontrollgrupp). Både grupp A och B måste också göra ett matsmältningstest (orala frågor), fylla i frågeformulär med effektparametrar och fylla i en kostdagbok.

Behandlingsgrupp A En ayurvedisk praktiker, Mette Westerholt, kommer att behandla alla deltagare från grupp A. Alla deltagare i grupp A får samma behandling och får totalt 3 konsultationer; 2 behandlingskonsultationer och 1 uppföljningskonsultation, som alla hålls online och 4 veckor mellanrum. Behandlingskonsultationerna består av standard ayurvediska kostrekommendationer för Vishamagni-matsmältning och ett ayurvediskt växttillskott MA505 (Triphala), med frukter och kryddor avsedda att balansera digestionstypen Vishamagni. Inga andra kosttillskott tas av deltagarna.

Behandlingskonsultationer 1 och 2: Vägledning i implementering av en kost anpassad till Vishamagni; vilka livsmedel och smaker är lämpliga att konsumera, intag av oljor, ätmönster, växttillskott och vägledning om vilka livsmedel och smaker som är olämpliga att konsumera. Allmänna ayurvediska kostråd för vishamagni: Regelbundna måltider; 3 huvudmåltider dagligen vid ungefär samma tid. Konsumera livsmedel med de ayurvediska smaknyanserna: söt, sur och salt. Primärt konsumera varma och tillagade måltider. Ät laktovegetariskt. Undvik starka, beska och sammandragande livsmedel. Undvik kött, råa grönsaker (alla grönsaker måste kokas), torra och knapriga livsmedel som kex, torkad frukt, riskakor och müsli, och undvik iskalla livsmedel och drycker.

Konsultationer grupp B (placebo) En ayurvedaterapeut, Mette Westerholt, kommer att utföra alla placebokonsultationer med deltagarna från grupp B och består av 3 samtal utan behandling (placebokonsultationer). Testdeltagarna i grupp B konsumerar inte någon form av näringstillskott och/eller örter.

V. FÖRSÖKSPERSONER Inklusion: Kvinnor och män i åldern 18 till 69 år som har diagnostiserats med primär hypothyreos, som har primär digestionstyp Vishamagni, som är under medicinsk behandling för hypothyreos och som har varit stabilt medicinerade de senaste 6 månaderna.

Exklusion: Personer med digestionstyper annat än Vishamagni, som tidigare varit i en ayurvedisk behandlingskurs, som tar receptbelagda läkemedel förutom medicinering för hypothyreos, samt gravida och ammande kvinnor.

VII. PROJEKTGRUPP Mette Westerholt: MSc i Humanbiologi, Köpenhamns universitet. 2 års erfarenhet som vetenskaplig assistent på olika forskningsprojekt. Medicinskt utbildad ayurvedisk hälsorådgivare och erfarenhet med över 200 klienter i ayurvediska, individuella konsultationer, inklusive över 50 klienter med hypothyreos.

Charlotte Bech: Internationell expert och konsult inom ayurvedisk kost och livsstil. Läkare med bakgrund i internmedicin. Föreläsare vid det danska parlamentet och författare till 10 böcker. Internationell expertis genom en långvarig efterutbildning i Indien i Maharishi AyurVeda, samt klinisk erfarenhet med Maharishi AyurVeda sedan 2001, i Danmark, Norge och England.

Jens Rikardt Andersen: MD, MPA: Biträdande professor i klinisk nutrition, Institutionen för idrott och nutrition, Köpenhamns universitet. Specialist i medicinska mag-tarmsjukdomar. Forskningsområden; klinisk nutrition, kostfibrer, probiotika, fiskolja för behandling av cancer. Tidigare ordförande för Dansk Selskab for Klinisk Ernæring (DSKE).

VIII. PLATS OCH GENOMFÖRBARHET De ayurvediska hälsokonsultationerna sker online, med Mette Westerholt, på AYUS-kliniken belägen i Sorø, Själland. Studien genomförs i ett huvudsamarbete mellan Mette Westerholt på det privata företaget AYUS, samarbetspartner läkare Chalotte Bech och huvudansvarig forskare Jens Rikardt Andersen vid Institutionen för idrott och nutrition, Köpenhamns universitet. Köpenhamns universitet kommer att tillhandahålla tillgång till all nödvändig programvara och databaser etc.

IX. RESULTAT OCH PUBLIKATION Försöksresultaten av projektet, positiva, negativa och icke-slutgiltiga, publiceras via www.clinicaltrialsregister.eu. Försöksresultaten kommer att publiceras i peer-granskade vetenskapliga tidskrifter.

X. VETENSKAPLIGA OCH SAMHÄLLSORIENTERADE PERSPEKTIV Vi vill undersöka möjligheten att lindra symptom för patienter som lider av hypothyreos, genom att implementera kostförändringar, och därigenom öka livskvaliteten, för patienter som, trots medicinering, fortsätter att uppleva symptom. Dessutom vill vi främja den nationella, västerländska och globala acceptansen av de ayurvediska, holistiska naturbehandlings- och förebyggande metoderna, och skapa koppling mellan konventionell, evidensbaserad medicin och det ayurvediska, holistiska hälsosystemet. Vi vill också använda de identifierade parametrarna och effekten informativt i framtida större och blindade forskningsupplägg för att bestämma effektstorlek och generaliserbarhet.

XI. HUR PROJEKTET ADDRESSERAR DET TILLÄMPADE TEMAT Projektets huvudfokus baseras på patientrelaterad, klinisk oberoende forskning gällande hypothyreos som karaktäriseras som en kronisk sjukdom som främst drabbar kvinnor vilket leder till allvarlig ojämlikhet i hälsa mellan män och kvinnor med reducerad livskvalitet för den (främst kvinnliga) patienten, samt socioekonomiska konsekvenser i form av ökade sjukfrånvarodagar. Hypothyreos kan drabba alla åldersgrupper och kräver vanligtvis livslång behandling och är delvis ärftlig och påverkar över generationer.

REFERENSER

1. Madariaga G.A. et.al. 2014. The incidence and prevalence of thyroid dysfunction in Europe: A meta-analysis. J Clin Endocinol Metab 99(3):923-931.
2. Danish Metabolic Association (Stofskifteforeningen), https://stofskifteforeningen.dk/stofskiftesygdom/lavt-stofskifte/
3. Zaletel K. and Gaberscek S. 2011. Hashimoto's Thyroiditis: From Genes to the Disease. Curr Genomics 12(8):576-588.
4. Chaker L. et.al. 2017. Hypothyroidism. Lancet 390(10101):1550-1562.
5. Thvilum M. et.al. 2013. Excess mortality in patients diagnosed with hypothyroidism: a nationwide cohort study of singletons and twins. J Clin Endocrinol Metabol 98:1069-75.
6. Guglielmi R. et.al. 2018. Shift from levothyroxine tablets to liquid formulation at breakfast improves quality of life of hypothyroid patients. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 18:235-40.
7. Dew R. et.al. 2017. Clinical, behavioural and pharmacogenomic factors influencing the response to levothyroxine therapy in patients with primary hypothyroidism-protocol for a systematic review. Syst Rev 6:60.
8. Ott J. et.al. 2011. Hashimoto´s thyroiditis affects symptom load and quality of life unrelated to hypothyroidism: a prospective case-control study in women undergoing thyroidectomy for benign goiter. Thyroid 21:161-7.
9. Shin Y.W. et.al. 2016. Diminished quality of life and increased brain functional connectivity in patients with hypothyroidism after total thyroidectomy. Thyroid 26:641-9.
10. Vigario P.S. et.al. 2013. Inadequate levothyroxine replacement for primary hypothyroidism is associated with poor health-related quality of life - a Brazilian multicentre study. Endocrine 44:434-40.
11. Thvilum M. et.al. 2014. Hypothyroidism is a predictor of disability pension and loss of labor market income: a danisk register-based study. J. Clin Endocrinol Metabol. 99:3129-35.
12. Laszlo H. et.al. 2022. Primary hypothyroidism and quality of life. Nt Rev Endocrinol. 18(4):230-242.
13. Kraut E. and Farahani P. 2015. A systematic review of clinical practice guidelines recommendations on levothyroxine therapy alone versus combination therapy (LT4 plus LT3) for hypothyroidism. Clin Invest Med. 38:305-13.
14. Wiersinga W.M. et.al. 2012. ETA guidelines: the use of L-T4 + L-T3 in the treatment of hypothyroidism. Eur Thyroid J. 1:55-71.
15. Jonklaas J. et.al. 2014. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the American thyroid association task force on thyroid hormone replacement. Thyroid 24:1670-1751.
16. Winther K.H. et.al. 2016. Disease-specific as well as generic quality of life is widely impacted in autoimmune hypothyroidism and improes during the first six months of levothyroxine therapy. PloS One 11,e0156925.
17. Saravanan P. et.al. 2002. Psychological well-being in patients on adequate doses of l-thyroxine: results of a large, controlled community-based questionnaire study. Clin. Endocrinol. 57:577-585.
18. Groenewegen K.L. et.al. 2021. Persisting symptoms in patients with Hashimoto´s disease despite normal thyroid hormone levels: Does thyroid autoimmunity play a role? A systematic review. J. Transl. Autoimmun. 4,100101.
19. Peterson S.J. 2016. Is a normal TSH synonymous with "euthyroidism" in levothyroxine monotherapy? J Clin Endocrinol Metab 101:4964-4973.
20. Jonklaas J. et.al. 2021. Evidence-based use of levothyroxine/liothyronine combinations in treating hypothyroidism: a consensus document. Eur. Thyroid J. 10:10-38.
21. La Cour J.L. et.al. 2022. Socioeconomic influences treatment with liothyronine and desiccated thyroid extract in Denmark. Eur Thyroid J. 11(6):e220149.
22. Hills R.D. et.al. 2019. Gut microbiome: Profound implications for diet and disease. Nutrients 11(7):1613.
23. Bargiel P. et.al. 2021. Microbiome metabolites and thyroid dysfunction. J Clin Med 10(16):3609.
24. Jiang W. et.al. 2022. The relationship between the gut microbiota and its metabolites with thyroid diseases. Front Endocrinol 13: 943408.
25. No authers listed. 2023. Food as medicine: translating the evidence. Nature Medicine 29(4):753-754.
26. Teong X.T. et.al. 2023. Intermittent fasting plus early time-restricted eating versus calorie restriction and standard care in adults at risk of type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Nature Medicine 29:963-962.
27. Watanabe K. et.al. 2023. Multiomic signatures of body mass index identify heterogeneous health phenotypes and responses to a lifestyle intervention. Nature Medicine 29(4):1-13.
28. Frölich, E. and Wahl R. 2019. Microbiota and thyroid interaction in health and disease. Trends Endocrinol. Metab. 30:479-490.
29. Lerner A. et.al. 2017. Gut-thyroid axis and celiac disease. Endocr. Connect. 6:52-58.
30. Knezevic J. et.al. 2020. Thyroid-Gut-Axis: How does the microbiota influence thyroid function. Nutrients 12(6):1769
31. Nguyen T.T. et.al. 1993. 5′- and 5-deiodinase activities in adult rat cecum and large bowel contents inhibited by intestinal microflora. Am. J. Physiol. Metab. 265:521-524.
32. Kahaly G.J. et.al. 2018. Celiac disease and glandular autoimmunity. Nutrients 10:814.
33. Roy A. et.al. 2016. Prevalence of celiac disease in patients with auatoimmune thyroid disease: A meta-analysis. Thyroid 26: 880-890.
34. Losurdo G. et.al. 2015. Evolution of nonspecific duodenal lymphocytosis over 2 years of follow-up. World J. Gastroenterol. 21:7545-7552.
35. Volta U. et.al. 2014. An Italian prospective multicenter survey on patients suspected of having non-celiac gluten sensitivity. BMC Med. 12:85.
36. Zimmermann M.B. and Boelaert K. 2015. Iodine deficiency and thyroid disorders. Lancet Diabetes Endocrinol 3(4):286-95.
37. Wozniak D. et.al. 2021. Dietary supplements in hypothyroidism. Acta Sci Pol Technol Aliment 20(4):375-381.
38. Zhou Q. et.al. 2022. Trace elements and the thyroid. Front Endocrinol 24:13:904889.
39. Gokani T. 2014. Ayurveda - the science of healing. Headache 54(6):1103-6.
40. R.K. Sharma and B. Dash (Eds. and Trans.): Caraka Samhita (Caraka Samhita Vol. 1,2,3,4,5,6 and 7). Chowkhamba Press, Varanasi, India: Chowkhamba Sanskrit Series (1988), Vol. XCIV.
41. Sebastian Pole. 2013. Ayurvedic Medicine, The Principles of Traditional Practice. Churchill Livingstone, Elsevier.
42. Patwardhan B. 2014. Bridging Ayurveda with evidence-based scientific approaches in medicine. EPMA 5(1):19.
43. Chauhan Nar S. et.al. 2018. Western Indian Rural Gut Microbial Diversity in Exteme Prakriti Endo-Phenotypes Reveals Signature Microbes. Frontiers in Microbiology 9(118):1-12.
44. Jnana A. et.al. 2020. Prakriti phenotypes as a stratifier of gut microbiome: A new frontier in personalized medicine? Journal of Ayurveda and Integrative Medicine 11:360-365.
45. Wallac R.K. 2020. The Microbiome in Health and Disease from the Perspective of Moderne Medicine and Ayurveda. Medicina (Kaunas) 11;56(9):462.
46. Singh A. et.al. 2017. Development, validation, and verification of a self-assessment tool to estimate Agnibala (digestive strength). Journal of evidence-based complementary & alternative medicine 22(1):134-140.
47. Edwards M.T. and Streiner D.L. 2022. Development of a reliable dosha self-assessment questionnaire. Explore 18(5):573-578.
48. Eswaran H.T. et.al. 2015. Formation and validation of questionnaire to assess Jätharäghi. Ancient Science of Life 34(4):203-209.