Farmakokinetikk av Hydroksynidon-kapsler hos pasienter med leversvikt og sammenlignbare friske kontroller: En fase I-studie

Inklusjonskriterier:

• Deltakere må oppfylle alle følgende kriterier for å være kvalifisert for inkludering:
• Deltakere må fullt ut forstå formålet og kravene til denne studien, frivillig delta i den kliniske studien og signere et skriftlig informert samtykkeskjema, og være i stand til å gjennomføre hele studieforløpet i henhold til protokollen.
• Alder mellom 18 og 75 år (inklusive), både menn og kvinner.
• Ved screening må mannlige deltakere veie ≥50 kg, kvinnelige deltakere veie ≥45 kg, og kroppsmasseindeksen [KMI = vekt (kg) / høyde² (m²)] være innenfor området 18 til 32 kg/m² (inklusive).
• Deltakere og deres partnere må være enige om ikke å planlegge svangerskap eller sperm-/eggdonasjon fra signering av informert samtykke til 6 måneder etter siste dose av undersøkelseslegemidlet, og frivillig godta å bruke effektive prevensjonsmidler.
• Deltakere med leversvikt må i tillegg oppfylle følgende inklusjonskriterier:

Deltakere med leversvikt på grunn av underliggende primær leverlidelse, klassifisert som Child-Pugh klasse A (score 5-6) eller klasse B (score 7-9) ved screening.
De må ikke ha mottatt albumininfusjon innen 14 dager før screening og må ha en bekreftet diagnose på stabil (≥1 måned) leversvikt basert på medisinsk historie, fysisk undersøkelse, laboratorietester eller bildeundersøkelser.

Deltakere har ikke brukt noen medisiner innen 1 uke før screening, eller for de som krever langtidsbehandling for leversvikt og/eller andre komorbiditeter, må medisinregimet ha vært stabilt i minst 4 uker (stabilitet vurderes av forskeren, med unntak av medisiner forbudt av protokollen).

Eksklusjonskriterier:

• Kjent historie med allergi mot noen komponent i undersøkelsesproduktet, legemidler av samme klasse (GLP-1-reseptoragonister), eller deres hjelpestoffer; eller historie med allergisk konstitusjon (flere legemiddel- og matallergier); eller historie med allergiske sykdommer (f.eks. astma, urtikaria, eksematøs dermatitt, etc.).
• Diagnose med ondartet svulst, eller historie med ondartet svulst innen 5 år før screening (unntatt: tidligere hepatocellulært karsinom-kirurgi med stabilitet ≥2 år; behandlet ikke-melanom hudkreft uten tegn til tilbakefall; og fjernet cervikal intraepitelial neoplasi).
• Forekomst av alvorlig infeksjon, traume, gastrointestinal kirurgi eller annen større operasjon innen 4 uker før screening.
• 12-ledd elektrokardiogram (EKG) abnormaliteter som anses som klinisk signifikante av forskeren [f.eks. takykardi/bradykardi som krever medisinering, II-III grad atrioventrikulær blokk, forlenget QTcF-intervall (mann QTcF >470 ms, kvinne QTcF >480 ms, korrigert ved bruk av Fridericias formel), eller andre abnormaliteter som anses som klinisk signifikante av legen].
• Estimert glomerulær filtreringsrate (eGFR) beregnet ved bruk av Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formel <60 mL/min/1,73 m².
• Planlagt kirurgisk inngrep eller sykehusinnleggelsestendens under studieperioden.
• Positiv for HIV-antistoff (HIV-Ab) eller Treponema pallidum (TP) antistoff.
• Bruk av indusere eller inhibitorer av legemiddelmetaboliserende enzymer (CYP3A4-indusere og inhibitorer, detaljert liste i Vedlegg 4: Vanlige legemidler som er inhibitorer eller indusere av legemiddelmetaboliserende enzymer) innen 4 uker før dosering.
• Bruk av legemidler kjent for å hemme eller indusere SULT- og UGT-enzymer innen 7 dager før administrering av undersøkelseslegemidlet, og manglende evne til å avslutte slik bruk.
• Bruk av ethvert legemiddel (inkludert urtemedisiner, vitaminer, helsekosttilskudd) innen 14 dager (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst) før dosering, med unntak av stabile medisiner hos deltakere med leversvikt.
• Deltakelse i en annen klinisk studie og mottak av undersøkelseslegemiddel eller medisinsk utstyr innen 1 måned før screening, med siste dosedato fra forrige kliniske studie som referansepunkt (hvis forrige undersøkelseslegemiddel har lang halveringstid, må minst 5 halveringstider ha gått før dosering i denne studien).
• Historie med blodtap eller bloddonasjon ≥400 mL innen 3 måneder før dosering, eller planer om bloddonasjon innen 1 måned etter slutten av denne studien.
• Historie med røyking eller røyking av mer enn 5 sigaretter per dag innen 3 måneder før screening, eller manglende evne til å avstå fra tobakksprodukter under studien, eller positiv nikotintest ved baseline.
• Regelmessig alkoholkonsum for tiden eller innen 1 måned før screening, definert som kvinner som konsumerer mer enn 7 alkoholenheter per uke eller menn som konsumerer mer enn 14 alkoholenheter per uke (1 enhet = 285 mL øl, eller 25 mL brennevin med 40% alkohol, eller 100 mL vin); eller positiv alkoholåndetest ved baseline, eller manglende evne til å avstå fra alkohol under studien.
• Historie med narkotikamisbruk, eller bruk av myke rusmidler (f.eks. marihuana) innen 3 måneder før dosering, eller bruk av harde rusmidler (f.eks. kokain, amfetaminer, fencyclidin, etc.) innen 1 år før dosering, eller positiv narkotikamisbruk-screening ved baseline.
• Inntak av mat eller drikke som inneholder grapefruktjuice/pompelmusjuice eller metylksantiner (te, kaffe, cola, sjokolade, energidrikker) innen 48 timer før dosering, eller inntak av ethvert annet stoff som kan påvirke legemiddelabsorpsjon, distribusjon, metabolisme eller ekskresjon.
• Utholdenhet mot venepunksjon, historie med nåleskrekk, eller besvimelse ved synet av blod.
• Vaksinering innen 1 måned før screening.
• Kvinner som er gravide eller ammer, eller deltakere med positiv blodgraviditetstest.
• Deltakere som anses av forskeren å ha dårlig compliance eller andre faktorer som gjør dem uskikket for deltakelse i denne studien.
• Tilleggseksklusjonskriterier for deltakere med leversvikt (Ekskludert hvis noe av følgende kriterier er oppfylt):

Historie med levertransplantasjon.

Legemiddelindusert leverskade.

Akutt leverskade på grunn av enhver årsak.

Kolestatisk leversykdom.

Leversvikt med noen av følgende komplikasjoner: ukontrollert infeksjon; grad 3/4 hepatisk encefalopati.

Alvorlige komplikasjoner av cirrose med noen av følgende: aktiv blødning fra esofageale eller gastriske varicer; alvorlig/avansert ascites eller pleural effusjon som krever paracentese eller drenering og albuminpåfylling; hepatorenalt syndrom; eller enhver annen tilstand som anses av forskeren som uskikket for studie-deltakelse.

Deltakere med dårlig kontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk >160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg) eller hjertefrekvens >120 slag per minutt (tillater to gjentatte målinger).

Enhver historie med alvorlig sykdom annet enn den primære leversykdommen selv, eller enhver medisinsk historie eller klinisk signifikant unormal laboratoriefunn som anses av forskeren som sannsynlig vil påvirke studieresultatene, inkludert men ikke begrenset til historie med sirkulatoriske, endokrine, nevrologiske, digestive, urinære, hematologiske, immunologiske, psykiske eller metabolske forstyrrelser.

Alaninaminotransferase (ALT) og/eller aspartataminotransferase (AST) >5 ganger øvre grenseverdi (ULN) ved screening.

Tilleggseksklusjonskriterier for deltakere med normal leverfunksjon (Ekskludert hvis noe av følgende kriterier er oppfylt):

Positiv for anti-hepatitt C-virus (HCV) antistoff eller hepatitt B overflateantigen (HBsAg).

Historie med primær sykdom i vitale organer, inkludert men ikke begrenset til nevrologiske/psykiatriske, kardiovaskulære, gastrointestinale, respiratoriske, urinære, endokrine, hematologiske eller immunsystem sykdommer, ansett av forskeren som uskikket for studie-deltakelse.

Historie med leversvikt, eller noen screeningundersøkelsesresultater (inkludert fysisk undersøkelse, vitale tegn, fullstendig blodtelling, urinanalyse, blodbiokjemi, koagulasjonsfunksjon, 12-ledd EKG, bryst-røntgen posteroanterior visning, abdominal ultralyd, etc.) ansett av forskeren som klinisk signifikante abnormaliteter.

Alder ikke innenfor området av gjennomsnittsalderen til deltakere med mild/moderat leversvikt ±10 år, og/eller KMI ikke innenfor området av gjennomsnittlig KMI for deltakere med mild/moderat leversvikt ±10%.

-Tilleggseksklusjonskriterier for deltakere med normal leverfunksjon (Ekskludert hvis noe av følgende kriterier er oppfylt):

Positiv for anti-hepatitt C-virus (HCV) antistoff eller hepatitt B overflateantigen (HBsAg).

Historie med primær sykdom i vitale organer, inkludert men ikke begrenset til nevrologiske/psykiatriske, kardiovaskulære, gastrointestinale, respiratoriske, urinære, endokrine, hematologiske eller immunsystem sykdommer, ansett av forskeren som uskikket for studie-deltakelse.

Historie med leversvikt, eller noen screeningundersøkelsesresultater (inkludert fysisk undersøkelse, vitale tegn, fullstendig blodtelling, urinanalyse, blodbiokjemi, koagulasjonsfunksjon, 12-ledd EKG, bryst-røntgen posteroanterior visning, abdominal ultralyd, etc.) ansett av forskeren som klinisk signifikante abnormaliteter.

Alder ikke innenfor området av gjennomsnittsalderen til deltakere med mild/moderat leversvikt ±10 år, og/eller KMI ikke innenfor området av gjennomsnittlig KMI for deltakere med mild/moderat leversvikt ±10%.