Фармакокинетика капсул гидроксинидона у пациентов с нарушениями функции печени и у здоровых добровольцев контрольной группы: исследование I фазы

Критерии включения:

• Участники должны соответствовать всем следующим критериям для включения в исследование:
• Участники полностью понимают цель и требования данного исследования, добровольно принимают участие в клиническом исследовании и подписывают письменное информированное согласие, а также способны пройти весь процесс исследования в соответствии с требованиями протокола.
• Возраст от 18 до 75 лет (включительно), как мужчины, так и женщины.
• При скрининге вес мужчин-участников ≥50 кг, вес женщин-участниц ≥45 кг, а индекс массы тела [ИМТ = вес (кг) / рост² (м²)] находится в диапазоне от 18 до 32 кг/м² (включительно).
• Участники и их партнеры соглашаются не планировать зачатие или донорство спермы/яйцеклеток с момента подписания информированного согласия до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата и добровольно соглашаются использовать эффективные методы контрацепции.
• Участники с нарушениями функции печени должны дополнительно соответствовать следующим критериям включения:

Участники с нарушениями функции печени вследствие имеющегося первичного заболевания печени, классифицированные как класс A по шкале Чайлд-Пью (баллы 5-6) или класс B (баллы 7-9) при скрининге. Они не должны были получать инфузии альбумина в течение 14 дней до скрининга и должны иметь подтвержденный диагноз стабильного (≥1 месяца) нарушения функции печени на основании анамнеза, физикального обследования, лабораторных тестов или методов визуализации.

Участники не принимали никаких лекарственных препаратов в течение 1 недели до скрининга, или для тех, кто требует длительного лечения по поводу нарушения функции печени и/или других сопутствующих заболеваний, их схема медикаментозного лечения должна быть стабильной не менее 4 недель (стабильность оценивается исследователем, исключая препараты, запрещенные протоколом).

Критерии исключения:

• Известный анамнез аллергии на любой компонент исследуемого продукта, препараты того же класса (агонисты рецепторов ГПП-1) или их вспомогательные вещества; или анамнез аллергической конституции (множественная лекарственная и пищевая аллергия); или анамнез аллергических заболеваний (например, астма, крапивница, экзематозный дерматит и т.д.).
• Диагноз злокачественной опухоли или анамнез злокачественной опухоли в течение 5 лет до скрининга (за исключением: предшествующей операции по поводу гепатоцеллюлярной карциномы со стабильностью ≥2 лет; пролеченного немеланомного рака кожи без признаков рецидива; и удаленной цервикальной интраэпителиальной неоплазии).
• Наличие тяжелой инфекции, травмы, операции на желудочно-кишечном тракте или другой серьезной операции в течение 4 недель до скрининга.
• Аномалии на 12-канальной электрокардиограмме (ЭКГ), которые исследователь считает клинически значимыми [например, тахикардия/брадикардия, требующие медикаментозного лечения, атриовентрикулярная блокада II-III степени, удлиненный интервал QTcF (мужчины QTcF >470 мс, женщины QTcF >480 мс, коррекция по формуле Фридеричи), или другие аномалии, которые врач считает клинически значимыми].
• Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), рассчитанная по формуле Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) <60 мл/мин/1,73 м².
• Планируемое хирургическое вмешательство или склонность к госпитализации в течение периода исследования.
• Положительный результат на антитела к ВИЧ (ВИЧ-Ат) или антитела к Treponema pallidum (ТП).
• Применение индукторов или ингибиторов ферментов метаболизма лекарств (индукторов и ингибиторов CYP3A4, подробный список в Приложении 4: Распространенные препараты, являющиеся ингибиторами или индукторами ферментов метаболизма лекарств) в течение 4 недель до введения дозы.
• Применение препаратов, известных как ингибиторы или индукторы ферментов SULT и UGT, в течение 7 дней до введения исследуемого препарата, и невозможность прекратить такое применение.
• Применение любых лекарственных препаратов (включая растительные средства, витамины, биологически активные добавки) в течение 14 дней (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше) до введения дозы, за исключением стабильных препаратов у участников с нарушениями функции печени.
• Участие в другом клиническом исследовании и получение исследуемого препарата или медицинского изделия в течение 1 месяца до скрининга, с датой последней дозы предыдущего клинического исследования в качестве точки отсчета (если предыдущий исследуемый препарат имеет длительный период полувыведения, до введения дозы в данном исследовании должно пройти не менее 5 периодов полувыведения).
• Анамнез кровопотери или донорства крови ≥400 мл в течение 3 месяцев до введения дозы или планы сдать кровь в течение 1 месяца после окончания данного исследования.
• Анамнез курения или курения более 5 сигарет в день в течение 3 месяцев до скрининга, или неспособность воздерживаться от любых табачных изделий во время исследования, или положительный тест на никотин на исходном уровне.
• Регулярное употребление алкоголя в настоящее время или в течение 1 месяца до скрининга, определяемое как употребление женщинами более 7 единиц алкоголя в неделю или мужчинами более 14 единиц алкоголя в неделю (1 единица = 285 мл пива, или 25 мл крепких спиртных напитков с 40% алкоголя, или 100 мл вина); или положительный тест на алкоголь в выдыхаемом воздухе на исходном уровне, или неспособность воздерживаться от алкоголя во время исследования.
• Анамнез злоупотребления наркотиками, или употребление легких наркотиков (например, марихуаны) в течение 3 месяцев до введения дозы, или употребление тяжелых наркотиков (например, кокаина, амфетаминов, фенциклидина и т.д.) в течение 1 года до введения дозы, или положительный результат скрининга на злоупотребление наркотиками на исходном уровне.
• Употребление пищи или напитков, содержащих грейпфрутовый/помеловый сок или метилксантины (чай, кофе, кола, шоколад, энергетические напитки), в течение 48 часов до введения дозы, или употребление любых других веществ, которые могут повлиять на всасывание, распределение, метаболизм или выведение препарата.
• Непереносимость венепункции, анамнез боязни игл или обмороков при виде крови.
• Вакцинация в течение 1 месяца до скрининга.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью, или участники с положительным анализом крови на беременность.
• Участники, которые, по мнению исследователя, имеют плохую приверженность или другие факторы, не подходящие для участия в данном исследовании.
• Дополнительные критерии исключения для участников с нарушениями функции печени (исключение при соответствии любому из следующих критериев):

Анамнез трансплантации печени.

Лекарственное поражение печени.

Острое повреждение печени любой этиологии.

Холестатическое заболевание печени.

Печеночная недостаточность с любым из следующих осложнений: неконтролируемая инфекция; печеночная энцефалопатия 3/4 степени.

Тяжелые осложнения цирроза с любым из следующих: активное кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода или желудка; тяжелый/выраженный асцит или плевральный выпот, требующий парацентеза или дренирования и заместительной терапии альбумином; гепаторенальный синдром; или любое другое состояние, которое исследователь считает неподходящим для участия в исследовании.

Участники с плохо контролируемой артериальной гипертензией (систолическое артериальное давление >160 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст.) или частотой сердечных сокращений >120 уд/мин (допускаются два повторных измерения).

Любой анамнез тяжелого заболевания, кроме самого первичного заболевания печени, или любой анамнез заболевания или клинически значимые отклонения в лабораторных показателях, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на результаты исследования, включая, но не ограничиваясь, анамнезом заболеваний кровообращения, эндокринной, нервной, пищеварительной, мочевыделительной, кроветворной, иммунной, психической или метаболической систем.

Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и/или аспартатаминотрансфераза (АСТ) >5 раз превышает верхнюю границу нормы (ВГН) при скрининге.

Дополнительные критерии исключения для участников с нормальной функцией печени (исключение при соответствии любому из следующих критериев):

Положительный результат на антитела к вирусу гепатита C (anti-HCV) или поверхностный антиген вируса гепатита B (HBsAg).

Анамнез первичного заболевания жизненно важных органов, включая, но не ограничиваясь, неврологическими/психическими, сердечно-сосудистыми, желудочно-кишечными, дыхательными, мочевыделительными, эндокринными, гематологическими или иммунными заболеваниями, которые, по мнению исследователя, не подходят для участия в исследовании.

Анамнез нарушения функции печени, или любые результаты скринингового обследования (включая физикальное обследование, жизненно важные показатели, общий анализ крови, анализ мочи, биохимический анализ крови, коагулограмму, 12-канальную ЭКГ, рентгенографию органов грудной клетки в прямой проекции, УЗИ брюшной полости и т.д.), которые исследователь считает клинически значимыми отклонениями.

Возраст не находится в диапазоне среднего возраста участников с легким/умеренным нарушением функции печени ±10 лет, и/или ИМТ не находится в диапазоне среднего ИМТ участников с легким/умеренным нарушением функции печени ±10%.

-Дополнительные критерии исключения для участников с нормальной функцией печени (исключение при соответствии любому из следующих критериев):

Положительный результат на антитела к вирусу гепатита C (anti-HCV) или поверхностный антиген вируса гепатита B (HBsAg).

Анамнез первичного заболевания жизненно важных органов, включая, но не ограничиваясь, неврологическими/психическими, сердечно-сосудистыми, желудочно-кишечными, дыхательными, мочевыделительными, эндокринными, гематологическими или иммунными заболеваниями, которые, по мнению исследователя, не подходят для участия в исследовании.

Анамнез нарушения функции печени, или любые результаты скринингового обследования (включая физикальное обследование, жизненно важные показатели, общий анализ крови, анализ мочи, биохимический анализ крови, коагулограмму, 12-канальную ЭКГ, рентгенографию органов грудной клетки в прямой проекции, УЗИ брюшной полости и т.д.), которые исследователь считает клинически значимыми отклонениями.

Возраст не находится в диапазоне среднего возраста участников с легким/умеренным нарушением функции печени ±10 лет, и/или ИМТ не находится в диапазоне среднего ИМТ участников с легким/умеренным нарушением функции печени ±10%.