Farmacokinetiek van Hydroxynidon-capsules bij proefpersonen met leverinsufficiëntie en gematchte gezonde controles: een fase I-studie

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten aan alle volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor inschrijving:
• Deelnemers begrijpen het doel en de vereisten van deze studie volledig, nemen vrijwillig deel aan de klinische studie en ondertekenen een schriftelijke geïnformeerde toestemmingsverklaring, en zijn in staat om het gehele studietraject te voltooien zoals vereist door het protocol.
• Leeftijd tussen 18 en 75 jaar (inclusief), zowel mannen als vrouwen.
• Tijdens screening: mannelijke deelnemers wegen ≥50 kg, vrouwelijke deelnemers wegen ≥45 kg, en de body mass index [BMI = gewicht (kg) / lengte² (m²)] ligt binnen het bereik van 18 tot 32 kg/m² (inclusief).
• Deelnemers en hun partners stemmen ermee in om geen plannen te hebben voor conceptie of sperma-/eiceldonatie vanaf het ondertekenen van de geïnformeerde toestemmingsverklaring tot 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, en stemmen vrijwillig in met het gebruik van effectieve anticonceptiemaatregelen.
• Deelnemers met leverfunctiestoornissen moeten bovendien voldoen aan de volgende inclusiecriteria:

Deelnemers met leverfunctiestoornissen als gevolg van reeds bestaande primaire leverziekte, geclassificeerd als Child-Pugh Klasse A (score 5-6) of Klasse B (score 7-9) tijdens screening.
Zij mogen geen albumine-infusie hebben ontvangen binnen 14 dagen vóór screening en moeten een bevestigde diagnose hebben van stabiele (≥1 maand) leverfunctiestoornis op basis van medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtesten of beeldvormende onderzoeken.

Deelnemers hebben geen medicatie gebruikt binnen 1 week vóór screening, of voor degenen die langdurige behandeling nodig hebben voor leverfunctiestoornissen en/of andere comorbiditeiten, moet hun medicatieregime minstens 4 weken stabiel zijn geweest (stabiliteit wordt beoordeeld door de onderzoeker, exclusief medicatie die door het protocol is verboden).

Exclusiecriteria:

• Bekende geschiedenis van allergie voor enig bestanddeel van het onderzoeksproduct, geneesmiddelen van dezelfde klasse (GLP-1-receptoragonisten) of hun hulpstoffen; of geschiedenis van allergische aanleg (meerdere geneesmiddelen- en voedselallergieën); of geschiedenis van allergische aandoeningen (bijv. astma, urticaria, eczeem, enz.).
• Diagnose van kwaadaardige tumor, of geschiedenis van kwaadaardige tumor binnen 5 jaar vóór screening (behalve: eerdere hepatocellulair carcinoom-chirurgie met stabiliteit ≥2 jaar; behandelde niet-melanoom huidkanker zonder tekenen van recidief; en geëxciseerde cervicale intra-epitheliale neoplasie).
• Aanwezigheid van ernstige infectie, trauma, gastro-intestinale chirurgie of andere grote chirurgie binnen 4 weken vóór screening.
• 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) afwijkingen die door de onderzoeker als klinisch significant worden beschouwd [bijv. tachycardie/bradycardie die medicatie vereist, II-III graads atrioventriculair blok, verlengd QTcF-interval (mannen QTcF >470 ms, vrouwen QTcF >480 ms, gecorrigeerd met Fridericia's formule), of andere afwijkingen die door de arts als klinisch significant worden beschouwd].
• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) berekend met de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formule <60 mL/min/1,73 m².
• Geplande chirurgische ingreep of ziekenhuisopname-tendens tijdens de studieperiode.
• Positief voor HIV-antilichaam (HIV-Ab) of Treponema pallidum (TP) antilichaam.
• Gebruik van inductoren of remmers van geneesmiddelmetaboliserende enzymen (CYP3A4-inductoren en -remmers, gedetailleerde lijst in Bijlage 4: Veelvoorkomende geneesmiddelen die remmers of inductoren van geneesmiddelmetaboliserende enzymen zijn) binnen 4 weken vóór dosering.
• Gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze SULT- en UGT-enzymen remmen of induceren binnen 7 dagen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, en onvermogen om dit gebruik te staken.
• Gebruik van enige medicatie (inclusief kruidengeneesmiddelen, vitamines, gezondheidssupplementen) binnen 14 dagen (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is) vóór dosering, behalve stabiele medicatie bij deelnemers met leverfunctiestoornissen.
• Deelname aan een andere klinische studie en ontvangst van een onderzoeksgeneesmiddel of medisch hulpmiddel binnen 1 maand vóór screening, met de laatste doseringsdatum van de vorige klinische studie als referentiepunt (als het vorige onderzoeksgeneesmiddel een lange halfwaardetijd heeft, moeten er minstens 5 halfwaardetijden verstrijken vóór dosering in deze studie).
• Geschiedenis van bloedverlies of bloeddonatie ≥400 mL binnen 3 maanden vóór dosering, of plannen om bloed te doneren binnen 1 maand na het einde van deze studie.
• Geschiedenis van roken of roken van meer dan 5 sigaretten per dag binnen 3 maanden vóór screening, of onvermogen om af te zien van enige tabaksproducten tijdens de studie, of positieve nicotine-test bij baseline.
• Regelmatig alcoholgebruik op dit moment of binnen 1 maand vóór screening, gedefinieerd als vrouwen die meer dan 7 eenheden alcohol per week consumeren of mannen die meer dan 14 eenheden alcohol per week consumeren (1 eenheid = 285 mL bier, of 25 mL sterke drank met 40% alcohol, of 100 mL wijn); of positieve alcohol-ademtest bij baseline, of onvermogen om af te zien van alcohol tijdens de studie.
• Geschiedenis van drugsgebruik, of gebruik van softdrugs (bijv. marihuana) binnen 3 maanden vóór dosering, of gebruik van harddrugs (bijv. cocaïne, amfetaminen, fencyclidine, enz.) binnen 1 jaar vóór dosering, of positieve drugsgebruik-screening bij baseline.
• Consumptie van voedsel of dranken die grapefruitsap/pomelosap of methylxanthines bevatten (thee, koffie, cola, chocolade, energiedrankjes) binnen 48 uur vóór dosering, of consumptie van enige andere stof die de absorptie, distributie, metabolisme of excretie van geneesmiddelen kan beïnvloeden.
• Intolerantie voor veneuze punctie, geschiedenis van naaldangst, of flauwvallen bij het zien van bloed.
• Vaccinatie binnen 1 maand vóór screening.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, of deelnemers met een positieve bloedzwangerschapstest.
• Deelnemers die door de onderzoeker worden beschouwd als slechte therapietrouw of andere factoren die ongeschikt zijn voor deelname aan deze studie.
• Aanvullende exclusiecriteria voor deelnemers met leverfunctiestoornissen (uitsluiting indien aan één van de volgende criteria wordt voldaan):

Geschiedenis van levertransplantatie.

Geneesmiddel-geïnduceerde leverschade.

Acute leverschade door enige oorzaak.

Cholestatische leverziekte.

Leverfalen met één van de volgende complicaties: ongecontroleerde infectie; graad 3/4 hepatische encefalopathie.

Ernstige complicaties van cirrose met één van de volgende: actieve bloeding uit slokdarm- of maagvarices; ernstige/gevorderde ascites of pleuravocht die paracentese of drainage en albumine-suppletie vereist; hepatorenaal syndroom; of enige andere aandoening die door de onderzoeker als ongeschikt voor studieparticipatie wordt beschouwd.

Deelnemers met slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >160 mmHg en/of diastolische bloeddruk >100 mmHg) of hartslag >120 bpm (twee herhaalde metingen toegestaan).

Enige geschiedenis van ernstige ziekte anders dan de primaire leverziekte zelf, of enige medische geschiedenis of klinisch significante abnormale laboratoriumbevindingen die door de onderzoeker als waarschijnlijk invloedrijk op de studieresultaten worden beschouwd, inclusief maar niet beperkt tot geschiedenis van circulatoire, endocriene, neurologische, spijsverterings-, urineweg-, hematologische, immunologische, psychiatrische of metabole aandoeningen.

Alanine-aminotransferase (ALT) en/of aspartaat-aminotransferase (AST) >5 keer de bovengrens van normaal (ULN) bij screening.

Aanvullende exclusiecriteria voor deelnemers met normale leverfunctie (uitsluiting indien aan één van de volgende criteria wordt voldaan):

Positief voor anti-hepatitis C-virus (HCV) antilichaam of hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg).

Geschiedenis van primaire ziekte van vitale organen, inclusief maar niet beperkt tot neurologische/psychiatrische, cardiovasculaire, gastro-intestinale, respiratoire, urineweg-, endocriene, hematologische of immuunsysteemziekten, die door de onderzoeker als ongeschikt voor studieparticipatie wordt beschouwd.

Geschiedenis van leverfunctiestoornis, of enige screening-onderzoeksresultaten (inclusief lichamelijk onderzoek, vitale functies, compleet bloedbeeld, urineonderzoek, bloed-biochemie, stollingsfunctie, 12-afleidingen ECG, thoraxfoto posteroanterieure opname, abdominale echografie, enz.) die door de onderzoeker als klinisch significante afwijkingen worden beschouwd.

Leeftijd niet binnen het bereik van de gemiddelde leeftijd van deelnemers met milde/matige leverfunctiestoornis ±10 jaar, en/of BMI niet binnen het bereik van de gemiddelde BMI van deelnemers met milde/matige leverfunctiestoornis ±10%.

-Aanvullende exclusiecriteria voor deelnemers met normale leverfunctie (uitsluiting indien aan één van de volgende criteria wordt voldaan):

Positief voor anti-hepatitis C-virus (HCV) antilichaam of hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg).

Geschiedenis van primaire ziekte van vitale organen, inclusief maar niet beperkt tot neurologische/psychiatrische, cardiovasculaire, gastro-intestinale, respiratoire, urineweg-, endocriene, hematologische of immuunsysteemziekten, die door de onderzoeker als ongeschikt voor studieparticipatie wordt beschouwd.

Geschiedenis van leverfunctiestoornis, of enige screening-onderzoeksresultaten (inclusief lichamelijk onderzoek, vitale functies, compleet bloedbeeld, urineonderzoek, bloed-biochemie, stollingsfunctie, 12-afleidingen ECG, thoraxfoto posteroanterieure opname, abdominale echografie, enz.) die door de onderzoeker als klinisch significante afwijkingen worden beschouwd.

Leeftijd niet binnen het bereik van de gemiddelde leeftijd van deelnemers met milde/matige leverfunctiestoornis ±10 jaar, en/of BMI niet binnen het bereik van de gemiddelde BMI van deelnemers met milde/matige leverfunctiestoornis ±10%.