Farmacocinética das Cápsulas de Hidroxinidona em Indivíduos com Insuficiência Hepática e Controlos Saudáveis Emparelhados: Um Estudo de Fase I

Critérios de Inclusão:

• Os participantes devem cumprir todos os seguintes critérios para serem elegíveis para inscrição:
• Os participantes compreendem plenamente o propósito e os requisitos deste ensaio, participam voluntariamente no ensaio clínico e assinam um formulário de consentimento informado escrito, e são capazes de completar todo o processo do ensaio conforme exigido pelo protocolo.
• Idade entre 18 e 75 anos (inclusive), tanto homens como mulheres.
• Na triagem, os participantes do sexo masculino pesam ≥50 kg, os participantes do sexo feminino pesam ≥45 kg, e o índice de massa corporal [IMC = peso (kg) / altura² (m²)] está dentro do intervalo de 18 a 32 kg/m² (inclusive).
• Os participantes e os seus parceiros concordam em não ter planos de conceção ou doação de esperma/óvulos desde a assinatura do consentimento informado até 6 meses após a última dose do medicamento em investigação, e concordam voluntariamente em usar medidas contracetivas eficazes.
• Os participantes com compromisso hepático devem cumprir adicionalmente os seguintes critérios de inclusão:

Participantes com compromisso hepático devido a doença hepática primária pré-existente, classificados como Classe A de Child-Pugh (pontuação de 5-6) ou Classe B (pontuação de 7-9) na triagem. Não devem ter recebido infusão de albumina nos 14 dias anteriores à triagem e devem ter um diagnóstico confirmado de compromisso hepático estável (≥1 mês) com base na história clínica, exame físico, testes laboratoriais ou estudos de imagem.

Os participantes não tomaram qualquer medicação na semana anterior à triagem, ou, para aqueles que requerem tratamento a longo prazo para compromisso hepático e/ou outras comorbilidades, o seu regime de medicação deve ter estado estável durante pelo menos 4 semanas (a estabilidade é avaliada pelo investigador, excluindo medicamentos proibidos pelo protocolo).

Critérios de Exclusão:

• História conhecida de alergia a qualquer componente do produto em investigação, medicamentos da mesma classe (agonistas do recetor de GLP-1), ou aos seus excipientes; ou história de constituição alérgica (múltiplas alergias a medicamentos e alimentos); ou história de doenças alérgicas (por exemplo, asma, urticária, dermatite eczematosa, etc.).
• Diagnóstico de tumor maligno, ou história de tumor maligno nos 5 anos anteriores à triagem (exceto: cirurgia prévia de carcinoma hepatocelular com estabilidade ≥2 anos; cancro da pele não melanoma tratado sem sinais de recidiva; e neoplasia intraepitelial cervical excisada).
• Presença de infeção grave, trauma, cirurgia gastrointestinal ou outra cirurgia maior nas 4 semanas anteriores à triagem.
• Anormalidades no eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações consideradas clinicamente significativas pelo investigador [por exemplo, taquicardia/bradicardia que requer medicação, bloqueio atrioventricular de grau II-III, intervalo QTcF prolongado (QTcF masculino >470 ms, QTcF feminino >480 ms, corrigido usando a fórmula de Fridericia), ou outras anormalidades consideradas clinicamente significativas pelo médico].
• Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) calculada usando a fórmula de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) <60 mL/min/1.73 m².
• Procedimento cirúrgico planeado ou tendência para hospitalização durante o período do ensaio.
• Positivo para anticorpo do VIH (HIV-Ab) ou anticorpo da Treponema pallidum (TP).
• Uso de indutores ou inibidores de enzimas metabolizadoras de fármacos (indutores e inibidores do CYP3A4, lista detalhada no Anexo 4: Medicamentos Comuns que são Inibidores ou Indutores de Enzimas Metabolizadoras de Fármacos) nas 4 semanas anteriores à administração da dose.
• Uso de fármacos conhecidos por inibir ou induzir as enzimas SULT e UGT nos 7 dias anteriores à administração do medicamento em investigação, e incapacidade de interromper tal uso.
• Uso de qualquer medicação (incluindo medicamentos à base de plantas, vitaminas, suplementos alimentares) nos 14 dias (ou 5 meias-vidas, o que for maior) anteriores à administração da dose, exceto para medicações estáveis em participantes com compromisso hepático.
• Participação em outro ensaio clínico e receção de um medicamento em investigação ou dispositivo médico no mês anterior à triagem, com a data da última dose do estudo clínico anterior como ponto de referência (se o medicamento em investigação anterior tiver uma meia-vida longa, pelo menos 5 meias-vidas devem decorrer antes da administração da dose neste estudo).
• História de perda de sangue ou doação de sangue ≥400 mL nos 3 meses anteriores à administração da dose, ou planos para doar sangue no mês após o término deste ensaio.
• História de tabagismo ou fumar mais de 5 cigarros por dia nos 3 meses anteriores à triagem, ou incapacidade de abster-se de quaisquer produtos de tabaco durante o estudo, ou teste de nicotina positivo na linha de base.
• Consumo regular de álcool atualmente ou no mês anterior à triagem, definido como mulheres que consomem mais de 7 unidades de álcool por semana ou homens que consomem mais de 14 unidades de álcool por semana (1 unidade = 285 mL de cerveja, ou 25 mL de bebidas espirituosas com 40% de álcool, ou 100 mL de vinho); ou teste de álcool no ar expirado positivo na linha de base, ou incapacidade de abster-se de álcool durante o ensaio.
• História de abuso de drogas, ou uso de drogas leves (por exemplo, marijuana) nos 3 meses anteriores à administração da dose, ou uso de drogas pesadas (por exemplo, cocaína, anfetaminas, fenciclidina, etc.) no ano anterior à administração da dose, ou rastreio de abuso de drogas positivo na linha de base.
• Consumo de alimentos ou bebidas contendo sumo de toranja/pomelo ou metilxantinas (chá, café, cola, chocolate, bebidas energéticas) nas 48 horas anteriores à administração da dose, ou consumo de qualquer outra substância que possa afetar a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção do fármaco.
• Intolerância à flebotomia, história de fobia a agulhas, ou desmaio à vista de sangue.
• Vacinação no mês anterior à triagem.
• Mulheres grávidas ou a amamentar, ou participantes com teste de gravidez no sangue positivo.
• Participantes considerados pelo investigador como tendo má adesão ou outros fatores inadequados para participação neste ensaio.
• Critérios de Exclusão Suplementares para Participantes com Compromisso Hepático (Exclusão se qualquer um dos seguintes critérios for cumprido):

História de transplante hepático.

Lesão hepática induzida por fármacos.

Lesão hepática aguda por qualquer causa.

Doença hepática colestática.

Insuficiência hepática com qualquer uma das seguintes complicações: infeção não controlada; encefalopatia hepática grau 3/4.

Complicações graves de cirrose com qualquer uma das seguintes: hemorragia ativa de varizes esofágicas ou gástricas; ascite grave/avançada ou derrame pleural que requer paracentese ou drenagem e suplementação de albumina; síndrome hepatorrenal; ou qualquer outra condição considerada pelo investigador como inadequada para participação no estudo.

Participantes com hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica >160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >100 mmHg) ou frequência cardíaca >120 bpm (permitidas duas medições repetidas).

Qualquer história de doença grave além da doença hepática primária em si, ou qualquer história clínica ou achados laboratoriais anormais clinicamente significativos considerados pelo investigador como prováveis de afetar os resultados do ensaio, incluindo mas não limitado a história de distúrbios circulatórios, endócrinos, neurológicos, digestivos, urinários, hematológicos, imunológicos, psiquiátricos ou metabólicos.

Alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST) >5 vezes o limite superior do normal (LSN) na triagem.

Critérios de Exclusão Suplementares para Participantes com Função Hepática Normal (Exclusão se qualquer um dos seguintes critérios for cumprido):

Positivo para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) ou antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg).

História de doença primária de órgãos vitais, incluindo mas não limitado a doenças neurológicas/psiquiátricas, cardiovasculares, gastrointestinais, respiratórias, urinárias, endócrinas, hematológicas ou do sistema imunológico, considerada pelo investigador como inadequada para participação no ensaio.

História de compromisso hepático, ou quaisquer resultados de exame de triagem (incluindo exame físico, sinais vitais, hemograma completo, urinálise, bioquímica sanguínea, função de coagulação, ECG de 12 derivações, radiografia de tórax em vista póstero-anterior, ecografia abdominal, etc.) considerados pelo investigador como anormalidades clinicamente significativas.

Idade não dentro do intervalo da idade média dos participantes com compromisso hepático ligeiro/moderado ±10 anos, e/ou IMC não dentro do intervalo do IMC médio dos participantes com compromisso hepático ligeiro/moderado ±10%.

-Critérios de Exclusão Suplementares para Participantes com Função Hepática Normal (Exclusão se qualquer um dos seguintes critérios for cumprido):

Positivo para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) ou antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg).

História de doença primária de órgãos vitais, incluindo mas não limitado a doenças neurológicas/psiquiátricas, cardiovasculares, gastrointestinais, respiratórias, urinárias, endócrinas, hematológicas ou do sistema imunológico, considerada pelo investigador como inadequada para participação no ensaio.

História de compromisso hepático, ou quaisquer resultados de exame de triagem (incluindo exame físico, sinais vitais, hemograma completo, urinálise, bioquímica sanguínea, função de coagulação, ECG de 12 derivações, radiografia de tórax em vista póstero-anterior, ecografia abdominal, etc.) considerados pelo investigador como anormalidades clinicamente significativas.

Idade não dentro do intervalo da idade média dos participantes com compromisso hepático ligeiro/moderado ±10 anos, e/ou IMC não dentro do intervalo do IMC médio dos participantes com compromisso hepático ligeiro/moderado ±10%.