Pharmacokinetik von Hydroxynidon-Kapseln bei Probanden mit Leberfunktionsstörung und passenden gesunden Kontrollpersonen: Eine Phase-I-Studie

Einschlusskriterien:

• Teilnehmer müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um für die Einschreibung geeignet zu sein:
• Teilnehmer verstehen den Zweck und die Anforderungen dieser Studie vollständig, nehmen freiwillig an der klinischen Studie teil und unterschreiben eine schriftliche Einwilligungserklärung nach Aufklärung, und sind in der Lage, den gesamten Studienablauf gemäß Protokollanforderungen zu absolvieren.
• Alter zwischen 18 und 75 Jahren (einschließlich), sowohl Männer als auch Frauen.
• Bei der Screening-Untersuchung wiegen männliche Teilnehmer ≥50 kg, weibliche Teilnehmer ≥45 kg, und der Body-Mass-Index [BMI = Gewicht (kg) / Größe² (m²)] liegt im Bereich von 18 bis 32 kg/m² (einschließlich).
• Teilnehmer und ihre Partner erklären sich damit einverstanden, von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats keine Pläne für eine Empfängnis oder Spermien-/Eizellenspende zu haben, und stimmen freiwillig der Anwendung wirksamer Verhütungsmaßnahmen zu.
• Teilnehmer mit Leberfunktionsstörung müssen zusätzlich die folgenden Einschlusskriterien erfüllen:

Teilnehmer mit Leberfunktionsstörung aufgrund einer vorbestehenden primären Lebererkrankung, klassifiziert als Child-Pugh-Klasse A (Score 5-6) oder Klasse B (Score 7-9) beim Screening.
Sie dürfen innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening keine Albumin-Infusion erhalten haben und müssen eine bestätigte Diagnose einer stabilen (≥1 Monat) Leberfunktionsstörung basierend auf Anamnese, körperlicher Untersuchung, Laboruntersuchungen oder bildgebenden Verfahren haben.

Teilnehmer haben innerhalb von 1 Woche vor dem Screening keine Medikamente eingenommen, oder bei denen, die eine Langzeitbehandlung für die Leberfunktionsstörung und/oder andere Begleiterkrankungen benötigen, muss das Medikamentenregime mindestens 4 Wochen stabil gewesen sein (Stabilität wird vom Prüfarzt beurteilt, unter Ausschluss von im Protokoll verbotenen Medikamenten).

Ausschlusskriterien:

• Bekannte Vorgeschichte einer Allergie gegen eine beliebige Komponente des Prüfpräparats, Medikamente derselben Klasse (GLP-1-Rezeptoragonisten) oder deren Hilfsstoffe; oder Vorgeschichte einer allergischen Konstitution (multiple Arzneimittel- und Nahrungsmittelallergien); oder Vorgeschichte allergischer Erkrankungen (z.B. Asthma, Urtikaria, ekzematöse Dermatitis usw.).
• Diagnose eines bösartigen Tumors oder Vorgeschichte eines bösartigen Tumors innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening (ausgenommen: vorherige Leberzellkarzinom-Operation mit Stabilität ≥2 Jahren; behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs ohne Anzeichen eines Rückfalls; und entfernte zervikale intraepitheliale Neoplasie).
• Vorliegen einer schweren Infektion, eines Traumas, einer gastrointestinalen Operation oder anderer größerer Operationen innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening.
• 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG)-Abnormitäten, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant angesehen werden [z.B. Tachykardie/Bradykardie, die eine medikamentöse Behandlung erfordert, AV-Block II-III. Grades, verlängertes QTcF-Intervall (männlich QTcF >470 ms, weiblich QTcF >480 ms, korrigiert mit der Fridericia-Formel), oder andere vom Arzt als klinisch signifikant erachtete Abnormitäten].
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR), berechnet mit der Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-Formel <60 mL/min/1,73 m².
• Geplante chirurgische Eingriffe oder Hospitalisierungstendenz während des Studienzeitraums.
• Positiv auf HIV-Antikörper (HIV-Ab) oder Treponema-pallidum-(TP)-Antikörper.
• Anwendung von Induktoren oder Inhibitoren arzneimittelmetabolisierender Enzyme (CYP3A4-Induktoren und -Inhibitoren, detaillierte Liste in Anhang 4: Häufige Medikamente, die Inhibitoren oder Induktoren arzneimittelmetabolisierender Enzyme sind) innerhalb von 4 Wochen vor der Dosierung.
• Anwendung von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie SULT- und UGT-Enzyme hemmen oder induzieren, innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung des Prüfpräparats, und Unfähigkeit, diese Anwendung zu beenden.
• Anwendung jeglicher Medikamente (einschließlich pflanzlicher Arzneimittel, Vitamine, Nahrungsergänzungsmittel) innerhalb von 14 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist) vor der Dosierung, außer stabilen Medikamenten bei Teilnehmern mit Leberfunktionsstörung.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie und Erhalt eines Prüfpräparats oder Medizinprodukts innerhalb von 1 Monat vor dem Screening, wobei der letzte Dosierungstermin der vorherigen klinischen Studie als Referenzpunkt dient (wenn das vorherige Prüfpräparat eine lange Halbwertszeit hat, müssen mindestens 5 Halbwertszeiten vor der Dosierung in dieser Studie vergangen sein).
• Vorgeschichte von Blutverlust oder Blutspende ≥400 ml innerhalb von 3 Monaten vor der Dosierung, oder Pläne zur Blutspende innerhalb von 1 Monat nach Ende dieser Studie.
• Rauchervorgeschichte oder Rauchen von mehr als 5 Zigaretten pro Tag innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening, oder Unfähigkeit, während der Studie auf jegliche Tabakprodukte zu verzichten, oder positiver Nikotintest bei Baseline.
• Regelmäßiger Alkoholkonsum derzeit oder innerhalb von 1 Monat vor dem Screening, definiert als Frauen, die mehr als 7 Alkoholeinheiten pro Woche konsumieren, oder Männer, die mehr als 14 Alkoholeinheiten pro Woche konsumieren (1 Einheit = 285 ml Bier, oder 25 ml Spirituosen mit 40 % Alkohol, oder 100 ml Wein); oder positiver Alkoholatemtest bei Baseline, oder Unfähigkeit, während der Studie auf Alkohol zu verzichten.
• Vorgeschichte von Drogenmissbrauch, oder Konsum von weichen Drogen (z.B. Marihuana) innerhalb von 3 Monaten vor der Dosierung, oder Konsum von harten Drogen (z.B. Kokain, Amphetamine, Phencyclidin usw.) innerhalb von 1 Jahr vor der Dosierung, oder positiver Drogenmissbrauch-Screening bei Baseline.
• Konsum von Lebensmitteln oder Getränken, die Grapefruitsaft/Pomelosaft oder Methylxanthine (Tee, Kaffee, Cola, Schokolade, Energy-Drinks) enthalten, innerhalb von 48 Stunden vor der Dosierung, oder Konsum jeglicher anderer Substanzen, die die Arzneimittelabsorption, -verteilung, -metabolismus oder -ausscheidung beeinflussen könnten.
• Unverträglichkeit gegenüber Venenpunktion, Vorgeschichte von Nadelphobie oder Ohnmacht beim Anblick von Blut.
• Impfung innerhalb von 1 Monat vor dem Screening.
• Schwangere oder stillende Frauen oder Teilnehmer mit positivem Schwangerschaftsbluttest.
• Teilnehmer, die vom Prüfarzt als schlecht compliant oder mit anderen Faktoren, die für eine Teilnahme an dieser Studie ungeeignet sind, eingestuft werden.
• Zusätzliche Ausschlusskriterien für Teilnehmer mit Leberfunktionsstörung (Ausschluss, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist):

Vorgeschichte einer Lebertransplantation.

Arzneimittelinduzierte Leberschädigung.

Akute Leberschädigung aus beliebiger Ursache.

Cholestatische Lebererkrankung.

Leberversagen mit einer der folgenden Komplikationen: unkontrollierte Infektion; hepatische Enzephalopathie Grad 3/4.

Schwere Komplikationen der Zirrhose mit einer der folgenden: aktive Blutung aus Ösophagus- oder Magenvarizen; schwere/fortgeschrittene Aszites oder Pleuraerguss, die Parazentese oder Drainage und Albumin-Supplementierung erfordern; hepatorenales Syndrom; oder jeglicher andere Zustand, der vom Prüfarzt als für die Studienteilnahme ungeeignet erachtet wird.

Teilnehmer mit schlecht eingestelltem Bluthochdruck (systolischer Blutdruck >160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg) oder Herzfrequenz >120 bpm (zwei Wiederholungsmessungen erlaubt).

Jegliche Vorgeschichte schwerer Erkrankungen außer der primären Lebererkrankung selbst, oder jegliche Anamnese oder klinisch signifikante abnorme Laborbefunde, die vom Prüfarzt als wahrscheinlich die Studienergebnisse beeinflussend angesehen werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Vorgeschichte von zirkulatorischen, endokrinen, neurologischen, Verdauungs-, Harn-, hämatologischen, immunologischen, psychiatrischen oder Stoffwechselstörungen.

Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder Aspartat-Aminotransferase (AST) >5-fach der oberen Normgrenze (ULN) beim Screening.

Zusätzliche Ausschlusskriterien für Teilnehmer mit normaler Leberfunktion (Ausschluss, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist):

Positiv auf Anti-Hepatitis-C-Virus-(HCV)-Antikörper oder Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg).

Vorgeschichte von Primärerkrankungen lebenswichtiger Organe, einschließlich, aber nicht beschränkt auf neurologische/psychiatrische, kardiovaskuläre, gastrointestinale, respiratorische, Harn-, endokrine, hämatologische oder Immunsystemerkrankungen, die vom Prüfarzt als für die Studienteilnahme ungeeignet erachtet werden.

Vorgeschichte von Leberfunktionsstörung, oder jegliche Screening-Untersuchungsergebnisse (einschließlich körperlicher Untersuchung, Vitalzeichen, vollständiges Blutbild, Urinanalyse, Blutbiochemie, Gerinnungsfunktion, 12-Kanal-EKG, Thorax-Röntgen posteroanteriore Ansicht, abdominaler Ultraschall usw.), die vom Prüfarzt als klinisch signifikante Abnormitäten angesehen werden.

Alter nicht innerhalb des Bereichs des Durchschnittsalters von Teilnehmern mit leichter/mittelschwerer Leberfunktionsstörung ±10 Jahre, und/oder BMI nicht innerhalb des Bereichs des durchschnittlichen BMI von Teilnehmern mit leichter/mittelschwerer Leberfunktionsstörung ±10 %.

-Zusätzliche Ausschlusskriterien für Teilnehmer mit normaler Leberfunktion (Ausschluss, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist):

Positiv auf Anti-Hepatitis-C-Virus-(HCV)-Antikörper oder Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg).

Vorgeschichte von Primärerkrankungen lebenswichtiger Organe, einschließlich, aber nicht beschränkt auf neurologische/psychiatrische, kardiovaskuläre, gastrointestinale, respiratorische, Harn-, endokrine, hämatologische oder Immunsystemerkrankungen, die vom Prüfarzt als für die Studienteilnahme ungeeignet erachtet werden.

Vorgeschichte von Leberfunktionsstörung, oder jegliche Screening-Untersuchungsergebnisse (einschließlich körperlicher Untersuchung, Vitalzeichen, vollständiges Blutbild, Urinanalyse, Blutbiochemie, Gerinnungsfunktion, 12-Kanal-EKG, Thorax-Röntgen posteroanteriore Ansicht, abdominaler Ultraschall usw.), die vom Prüfarzt als klinisch signifikante Abnormitäten angesehen werden.

Alter nicht innerhalb des Bereichs des Durchschnittsalters von Teilnehmern mit leichter/mittelschwerer Leberfunktionsstörung ±10 Jahre, und/oder BMI nicht innerhalb des Bereichs des durchschnittlichen BMI von Teilnehmern mit leichter/mittelschwerer Leberfunktionsstörung ±10 %.