Farmakokinetika kapslí hydroxynidonu u subjektů s jaterním postižením a odpovídajících zdravých kontrol: Studie fáze I

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí splňovat všechna následující kritéria, aby byli způsobilí k zařazení:
• Účastníci plně chápou účel a požadavky této studie, dobrovolně se účastní klinického hodnocení a podepisují písemný informovaný souhlas a jsou schopni dokončit celý proces studie podle protokolu.
• Věk mezi 18 a 75 lety (včetně), muži i ženy.
• Při screeningu muži váží ≥50 kg, ženy váží ≥45 kg a index tělesné hmotnosti [BMI = hmotnost (kg) / výška² (m²)] je v rozmezí 18 až 32 kg/m² (včetně).
• Účastníci a jejich partneři souhlasí, že od podpisu informovaného souhlasu až do 6 měsíců po poslední dávce vyšetřovaného léčiva neplánují početí nebo darování spermií/vajíček a dobrovolně souhlasí s použitím účinných antikoncepčních opatření.
• Účastníci s jaterním postižením musí navíc splňovat následující kritéria pro zařazení:

Účastníci s jaterním postižením způsobeným primárním onemocněním jater, klasifikovaným jako Child-Pugh třída A (skóre 5-6) nebo třída B (skóre 7-9) při screeningu. Nesměli dostat infuzi albuminu do 14 dnů před screeningem a musí mít potvrzenou diagnózu stabilního (≥1 měsíc) jaterního postižení na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů nebo zobrazovacích studií.

Účastníci neužívali žádné léky do 1 týdne před screeningem, nebo u těch, kteří vyžadují dlouhodobou léčbu jaterního postižení a/nebo jiných komorbidit, musí být jejich léčebný režim stabilní alespoň 4 týdny (stabilitu posuzuje vyšetřovatel, s výjimkou léků zakázaných protokolem).

Kritéria vyloučení:

• Známá anamnéza alergie na kteroukoli složku vyšetřovaného přípravku, léky stejné třídy (agonisté receptoru GLP-1) nebo jejich pomocné látky; nebo anamnéza alergické konstituce (alergie na více léků a potravin); nebo anamnéza alergických onemocnění (např. astma, kopřivka, ekzematózní dermatitida atd.).
• Diagnóza maligního tumoru nebo anamnéza maligního tumoru do 5 let před screeningem (s výjimkou: předchozí chirurgie hepatocelulárního karcinomu se stabilitou ≥2 roky; léčeného nemelanomového kožního karcinomu bez známek recidivy; a odstraněné cervikální intraepiteliální neoplazie).
• Přítomnost závažné infekce, traumatu, gastrointestinální chirurgie nebo jiné velké chirurgie do 4 týdnů před screeningem.
• Abnormality 12-svodového elektrokardiogramu (EKG) považované vyšetřovatelem za klinicky významné [např. tachykardie/bradykardie vyžadující medikaci, atrioventrikulární blok II-III. stupně, prodloužený interval QTcF (muži QTcF >470 ms, ženy QTcF >480 ms, korigováno pomocí Fridericiova vzorce) nebo jiné abnormality považované lékařem za klinicky významné].
• Odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) vypočtená pomocí vzorce Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) <60 ml/min/1,73 m².
• Plánovaný chirurgický zákrok nebo tendence k hospitalizaci během doby studie.
• Pozitivita na protilátky proti HIV (HIV-Ab) nebo protilátky proti Treponema pallidum (TP).
• Užívání induktorů nebo inhibitorů enzymů metabolizujících léky (induktory a inhibitory CYP3A4, podrobný seznam v Příloze 4: Běžné léky, které jsou inhibitory nebo induktory enzymů metabolizujících léky) do 4 týdnů před podáním dávky.
• Užívání léků známých jako inhibitory nebo induktory enzymů SULT a UGT do 7 dnů před podáním vyšetřovaného léčiva a neschopnost takové užívání ukončit.
• Užívání jakéhokoli léku (včetně bylinných přípravků, vitamínů, doplňků stravy) do 14 dnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) před podáním dávky, s výjimkou stabilních léků u účastníků s jaterním postižením.
• Účast v jiném klinickém hodnocení a podání vyšetřovaného léčiva nebo zdravotnického prostředku do 1 měsíce před screeningem, s referenčním bodem posledního data dávky předchozí klinické studie (pokud má předchozí vyšetřované léčivo dlouhý poločas, musí před podáním v této studii uplynout alespoň 5 poločasů).
• Anamnéza ztráty krve nebo darování krve ≥400 ml do 3 měsíců před podáním dávky nebo plány darovat krev do 1 měsíce po ukončení této studie.
• Anamnéza kouření nebo kouření více než 5 cigaret denně do 3 měsíců před screeningem nebo neschopnost zdržet se jakýchkoli tabákových výrobků během studie nebo pozitivní test na nikotin při vstupním vyšetření.
• Pravidelná konzumace alkoholu v současnosti nebo do 1 měsíce před screeningem, definovaná jako ženy konzumující více než 7 jednotek alkoholu týdně nebo muži konzumující více než 14 jednotek alkoholu týdně (1 jednotka = 285 ml piva nebo 25 ml destilátu s 40% alkoholu nebo 100 ml vína); nebo pozitivní dechový test na alkohol při vstupním vyšetření nebo neschopnost zdržet se alkoholu během studie.
• Anamnéza zneužívání drog nebo užívání měkkých drog (např. marihuany) do 3 měsíců před podáním dávky nebo užívání tvrdých drog (např. kokainu, amfetaminů, fencyklidinu atd.) do 1 roku před podáním dávky nebo pozitivní screening na zneužívání drog při vstupním vyšetření.
• Konzumace potravin nebo nápojů obsahujících grapefruitový džus/pomelo džus nebo methylxanthiny (čaj, káva, kola, čokoláda, energetické nápoje) do 48 hodin před podáním dávky nebo konzumace jakékoli jiné látky, která může ovlivnit absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování léčiva.
• Nesnášenlivost venepunkce, anamnéza fobie z jehel nebo mdloby při pohledu na krev.
• Očkování do 1 měsíce před screeningem.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojí, nebo účastníci s pozitivním krevním těhotenským testem.
• Účastníci, které vyšetřovatel považuje za špatně spolupracující nebo s jinými faktory nevhodnými pro účast v této studii.
• Doplňková kritéria vyloučení pro účastníky s jaterním postižením (vyloučení, pokud je splněno kterékoliv z následujících kritérií):

Anamnéza transplantace jater.

Léky indukované poškození jater.

Akutní poškození jater z jakékoli příčiny.

Cholestatické onemocnění jater.

Selhání jater s některou z následujících komplikací: nekontrolovaná infekce; jaterní encefalopatie stupně 3/4.

Závažné komplikace cirhózy s některou z následujících: aktivní krvácení z jícnových nebo žaludečních varixů; závažný/pokročilý ascites nebo pleurální výpotek vyžadující paracentézu nebo drenáž a suplementaci albuminem; hepatorenální syndrom; nebo jakýkoli jiný stav považovaný vyšetřovatelem za nevhodný pro účast ve studii.

Účastníci se špatně kontrolovanou hypertenzí (systolický krevní tlak >160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg) nebo srdeční frekvencí >120 tepů/min (povoleny dva opakované měření).

Jakákoli anamnéza závažného onemocnění jiného než primární onemocnění jater samotné, nebo jakákoli anamnéza nebo klinicky významné abnormální laboratorní nálezy považované vyšetřovatelem za pravděpodobně ovlivňující výsledky studie, včetně, ale neomezující se na anamnézu oběhových, endokrinních, neurologických, trávicích, močových, hematologických, imunologických, psychiatrických nebo metabolických poruch.

Alaninaminotransferáza (ALT) a/nebo aspartátaminotransferáza (AST) >5krát horní hranice normálu (ULN) při screeningu.

Doplňková kritéria vyloučení pro účastníky s normální funkcí jater (vyloučení, pokud je splněno kterékoliv z následujících kritérií):

Pozitivita na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) nebo povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg).

Anamnéza primárního onemocnění životně důležitých orgánů, včetně, ale neomezující se na neurologická/psychiatrická, kardiovaskulární, gastrointestinální, respirační, močové, endokrinní, hematologická nebo onemocnění imunitního systému, považovaná vyšetřovatelem za nevhodná pro účast ve studii.

Anamnéza jaterního postižení nebo jakékoli výsledky screeningového vyšetření (včetně fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí, kompletního krevního obrazu, vyšetření moči, biochemie krve, funkce srážení, 12-svodového EKG, zadopředního rentgenového snímku hrudníku, ultrazvuku břicha atd.) považované vyšetřovatelem za klinicky významné abnormality.

Věk není v rozmezí průměrného věku účastníků s lehkým/středním jaterním postižením ±10 let a/nebo BMI není v rozmezí průměrného BMI účastníků s lehkým/středním jaterním postižením ±10%.

-Doplňková kritéria vyloučení pro účastníky s normální funkcí jater (vyloučení, pokud je splněno kterékoliv z následujících kritérií):

Pozitivita na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) nebo povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg).

Anamnéza primárního onemocnění životně důležitých orgánů, včetně, ale neomezující se na neurologická/psychiatrická, kardiovaskulární, gastrointestinální, respirační, močové, endokrinní, hematologická nebo onemocnění imunitního systému, považovaná vyšetřovatelem za nevhodná pro účast ve studii.

Anamnéza jaterního postižení nebo jakékoli výsledky screeningového vyšetření (včetně fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí, kompletního krevního obrazu, vyšetření moči, biochemie krve, funkce srážení, 12-svodového EKG, zadopředního rentgenového snímku hrudníku, ultrazvuku břicha atd.) považované vyšetřovatelem za klinicky významné abnormality.

Věk není v rozmezí průměrného věku účastníků s lehkým/středním jaterním postižením ±10 let a/nebo BMI není v rozmezí průměrného BMI účastníků s lehkým/středním jaterním postižením ±10%.