Farmakokinetik af Hydroxynidon-kapsler hos patienter med leversvigt og matchede raske kontroller: En fase I-studie

Inklusionskriterier:

• Deltagere skal opfylde alle følgende kriterier for at være berettigede til inddragelse:
• Deltagere skal fuldt ud forstå formålet og kravene til denne forsøg, frivilligt deltage i den kliniske forsøg og underskrive en skriftlig informeret samtykkeformular og være i stand til at gennemføre hele forsøgsprocessen i henhold til protokollen.
• Alder mellem 18 og 75 år (inklusive), både mænd og kvinder.
• Ved screening skal mandlige deltagere veje ≥50 kg, kvindelige deltagere veje ≥45 kg, og body mass index [BMI = vægt (kg) / højde² (m²)] være inden for intervallet 18 til 32 kg/m² (inklusive).
• Deltagere og deres partnere accepterer ikke at have planer om at blive gravide eller donere sæd/æg fra underskrivelsen af den informerede samtykkeformular indtil 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet og accepterer frivilligt at anvende effektive præventionsforanstaltninger.
• Deltagere med leverskade skal desuden opfylde følgende inklusionskriterier:

Deltagere med leverskade på grund af eksisterende primær leverlidelse, klassificeret som Child-Pugh klasse A (score 5-6) eller klasse B (score 7-9) ved screening.
De må ikke have modtaget albumininfusion inden for 14 dage før screening og skal have en bekræftet diagnose på stabil (≥1 måned) leverskade baseret på sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorieprøver eller billeddannende undersøgelser.

Deltagere har ikke indtaget nogen medicin inden for 1 uge før screening, eller for dem, der kræver langvarig behandling for leverskade og/eller andre komorbiditeter, skal deres medicinregime have været stabilt i mindst 4 uger (stabilitet vurderes af undersøgeren, udelukker medicin forbudt af protokollen).

Eksklusionskriterier:

• Kendt historie for allergi over for ethvert komponent i undersøgelsesproduktet, lægemidler af samme klasse (GLP-1-receptoragonister) eller deres hjælpestoffer; eller historie for allergisk konstitution (flere lægemiddel- og fødevareallergier); eller historie for allergiske sygdomme (f.eks. astma, nældefeber, eksematøs dermatitis osv.).
• Diagnose med ondartet tumor, eller historie for ondartet tumor inden for 5 år før screening (undtagen: tidligere hepatocellulær karcinomkirurgi med stabilitet ≥2 år; behandlet ikke-melanom hudkræft uden tegn på recidiv; og fjernet cervikal intraepitelial neoplasi).
• Tilstedeværelse af alvorlig infektion, trauma, gastrointestinal kirurgi eller anden større operation inden for 4 uger før screening.
• 12-leds elektrokardiogram (EKG) abnormiteter, der anses for klinisk signifikante af undersøgeren [f.eks. takykardi/bradykardi, der kræver medicin, II-III grad atrioventrikulært blok, forlænget QTcF-interval (mandlig QTcF >470 ms, kvindelig QTcF >480 ms, korrigeret ved hjælp af Fridericias formel), eller andre abnormiteter, der anses for klinisk signifikante af lægen].
• Estimerede glomerulære filtrationshastighed (eGFR) beregnet ved hjælp af Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formel <60 mL/min/1,73 m².
• Planlagt kirurgisk indgreb eller hospitaliseringstendens i løbet af forsøgsperioden.
• Positiv for HIV-antistof (HIV-Ab) eller Treponema pallidum (TP) antistof.
• Brug af inducerere eller hæmmere af lægemiddelstofskiftende enzymer (CYP3A4-inducerere og -hæmmere, detaljeret liste i Bilag 4: Almindelige lægemidler, der er hæmmere eller inducerere af lægemiddelstofskiftende enzymer) inden for 4 uger før dosering.
• Brug af lægemidler kendt for at hæmme eller inducere SULT- og UGT-enzymer inden for 7 dage før administration af undersøgelseslægemidlet og manglende mulighed for at ophøre med sådan brug.
• Brug af enhver medicin (inklusive urtemedicin, vitaminer, kosttilskud) inden for 14 dage (eller 5 halveringstider, afhængigt af hvad der er længst) før dosering, undtagen stabile mediciner hos deltagere med leverskade.
• Deltagelse i et andet klinisk forsøg og modtagelse af et undersøgelseslægemiddel eller medicinsk udstyr inden for 1 måned før screening, med sidste dosisdato fra det foregående kliniske studie som referencepunkt (hvis det foregående undersøgelseslægemiddel har en lang halveringstid, skal der gå mindst 5 halveringstider før dosering i dette studie).
• Historie for blodtab eller bloddonation ≥400 mL inden for 3 måneder før dosering, eller planer om at donere blod inden for 1 måned efter afslutningen af dette forsøg.
• Historie for rygning eller ryge mere end 5 cigaretter dagligt inden for 3 måneder før screening, eller manglende evne til at afholde sig fra tobaksprodukter under studiet, eller positiv nikotintest ved baseline.
• Regelmæssigt alkoholforbrug for nuværende eller inden for 1 måned før screening, defineret som kvinder, der indtager mere end 7 enheder alkohol om ugen eller mænd, der indtager mere end 14 enheder alkohol om ugen (1 enhed = 285 mL øl, eller 25 mL spiritus med 40% alkohol, eller 100 mL vin); eller positiv alkoholåndetest ved baseline, eller manglende evne til at afholde sig fra alkohol under forsøget.
• Historie for stofmisbrug, eller brug af bløde stoffer (f.eks. marijuana) inden for 3 måneder før dosering, eller brug af hårde stoffer (f.eks. kokain, amfetaminer, phencyclidin osv.) inden for 1 år før dosering, eller positiv stofmisbrugsscreening ved baseline.
• Indtagelse af fødevarer eller drikkevarer indeholdende grapefrugtjuice/pomelojuice eller methylxanthiner (te, kaffe, cola, chokolade, energidrikke) inden for 48 timer før dosering, eller indtagelse af ethvert andet stof, der kan påvirke lægemiddelabsorption, distribution, metabolisme eller udskillelse.
• Utholdelighed over for venepunktur, historie for nålefobi eller besvimelse ved synet af blod.
• Vaccination inden for 1 måned før screening.
• Kvinder, der er gravide eller ammer, eller deltagere med positiv blodgraviditetstest.
• Deltagere, der anses af undersøgeren for at have dårlig compliance eller andre faktorer, der er uegnede til deltagelse i dette forsøg.
• Supplerende eksklusionskriterier for deltagere med leverskade (Eksklusion, hvis et af følgende kriterier er opfyldt):

Historie for levertransplantation.

Lægemiddelinduceret leverskade.

Akut leverskade på grund af enhver årsag.

Kolestatisk leversygdom.

Leversvigt med en af følgende komplikationer: ukontrolleret infektion; grad 3/4 hepatisk encefalopati.

Alvorlige komplikationer af cirrose med en af følgende: aktiv blødning fra øsofageale eller gastriske varicer; svær/avanceret ascites eller pleural effusion, der kræver paracentese eller drænage og albumintilskud; hepatorenalt syndrom; eller enhver anden tilstand, der anses af undersøgeren for uegnet til studiedeltagelse.

Deltagere med dårligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk >160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >100 mmHg) eller hjertefrekvens >120 bpm (tillader to gentagne målinger).

Enhver historie for alvorlig sygdom ud over den primære leversygdom selv, eller enhver sygehistorie eller klinisk signifikante unormale laboratoriefund, der anses af undersøgeren for sandsynligvis at påvirke forsøgsresultaterne, herunder men ikke begrænset til historie for cirkulatoriske, endokrine, neurologiske, digestive, urinvejs-, hæmatologiske, immunologiske, psykiatriske eller metaboliske lidelser.

Alaninaminotransferase (ALT) og/eller aspartataminotransferase (AST) >5 gange øvre normalgrænse (ULN) ved screening.

Supplerende eksklusionskriterier for deltagere med normal leverfunktion (Eksklusion, hvis et af følgende kriterier er opfyldt):

Positiv for anti-hepatitis C-virus (HCV) antistof eller hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg).

Historie for primær sygdom i vitale organer, herunder men ikke begrænset til neurologiske/psykiatriske, kardiovaskulære, gastrointestinale, respiratoriske, urinvejs-, endokrine, hæmatologiske eller immunsystemets sygdomme, anses af undersøgeren for uegnet til forsøgsdeltagelse.

Historie for leverskade, eller ethvert screeningsundersøgelsesresultat (herunder fysisk undersøgelse, vitale tegn, fuldt blodtal, urinanalyse, blodbiokemi, koagulationsfunktion, 12-leds EKG, bryst-røntgen posteroanterior visning, abdominal ultralyd osv.) anses af undersøgeren for klinisk signifikante abnormiteter.

Alder ikke inden for intervallet af gennemsnitsalderen for deltagere med mild/moderat leverskade ±10 år, og/eller BMI ikke inden for intervallet af gennemsnits-BMI for deltagere med mild/moderat leverskade ±10%.

-Supplerende eksklusionskriterier for deltagere med normal leverfunktion (Eksklusion, hvis et af følgende kriterier er opfyldt):

Positiv for anti-hepatitis C-virus (HCV) antistof eller hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg).

Historie for primær sygdom i vitale organer, herunder men ikke begrænset til neurologiske/psykiatriske, kardiovaskulære, gastrointestinale, respiratoriske, urinvejs-, endokrine, hæmatologiske eller immunsystemets sygdomme, anses af undersøgeren for uegnet til forsøgsdeltagelse.

Historie for leverskade, eller ethvert screeningsundersøgelsesresultat (herunder fysisk undersøgelse, vitale tegn, fuldt blodtal, urinanalyse, blodbiokemi, koagulationsfunktion, 12-leds EKG, bryst-røntgen posteroanterior visning, abdominal ultralyd osv.) anses af undersøgeren for klinisk signifikante abnormiteter.

Alder ikke inden for intervallet af gennemsnitsalderen for deltagere med mild/moderat leverskade ±10 år, og/eller BMI ikke inden for intervallet af gennemsnits-BMI for deltagere med mild/moderat leverskade ±10%.