Farmakokinetik för Hydroxynidonkapslar hos Patienter med Leverskada och Matchade Friska Kontroller: En Fas I-Studie

Inklusionskriterier:

• Deltagare måste uppfylla alla följande kriterier för att vara berättigade till inkludering:
• Deltagare förstår fullt ut syftet och kraven för denna studie, deltar frivilligt i klinisk prövning och undertecknar ett skriftligt informerat samtycke, samt kan genomföra hela studieprocessen enligt protokollets krav.
• Ålder mellan 18 och 75 år (inklusive), både män och kvinnor.
• Vid screening väger manliga deltagare ≥50 kg, kvinnliga deltagare ≥45 kg, och kroppsmassaindex [BMI = vikt (kg) / längd² (m²)] ligger inom intervallet 18 till 32 kg/m² (inklusive).
• Deltagare och deras partners samtycker till att inte ha planer på barnavsikt eller spermie/äggdonation från undertecknandet av det informerade samtycket till 6 månader efter sista dosen av undersökningsläkemedlet, och samtycker frivilligt till att använda effektiva preventivmedel.
• Deltagare med leversvikt måste dessutom uppfylla följande inklusionskriterier:

Deltagare med leversvikt på grund av underliggande primär leversjukdom, klassificerad som Child-Pugh klass A (poäng 5-6) eller klass B (poäng 7-9) vid screening. De får inte ha fått albumininfusion inom 14 dagar före screening och måste ha en bekräftad diagnos av stabil (≥1 månad) leversvikt baserad på sjukhistorik, fysisk undersökning, laboratorietester eller bilddiagnostik.

Deltagare har inte tagit någon medicin inom 1 vecka före screening, eller för de som kräver långtidsbehandling för leversvikt och/eller andra komorbiditeter måste deras läkemedelsregim ha varit stabil i minst 4 veckor (stabilitet bedöms av undersökaren, exklusive läkemedel som förbjuds av protokollet).

Exklusionskriterier:

• Känd historik av allergi mot någon komponent i undersökningsprodukten, läkemedel av samma klass (GLP-1-receptoragonister) eller deras hjälpämnen; eller historik av allergisk konstitution (flera läkemedels- och matallergier); eller historik av allergiska sjukdomar (t.ex. astma, urtikaria, eksematös dermatit, etc.).
• Diagnos av malign tumör, eller historik av malign tumör inom 5 år före screening (undantag: tidigare hepatocellulär karcinomkirurgi med stabilitet ≥2 år; behandlad icke-melanom hudcancer utan tecken på återfall; och exciserad cervikal intraepitelial neoplasi).
• Förekomst av svår infektion, trauma, gastrointestinal kirurgi eller annan större kirurgi inom 4 veckor före screening.
• 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) avvikelser som bedöms kliniskt signifikanta av undersökaren [t.ex. takykardi/bradykardi som kräver medicinering, II-III gradens atrioventrikulärt block, förlängd QTcF-intervall (manlig QTcF >470 ms, kvinnlig QTcF >480 ms, korrigerad med Fridericias formel), eller andra avvikelser som bedöms kliniskt signifikanta av läkaren].
• Beräknad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) beräknad med Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formeln <60 mL/min/1.73 m².
• Planerad kirurgisk procedur eller sjukhusinläggningstendens under studieperioden.
• Positiv för HIV-antikropp (HIV-Ab) eller Treponema pallidum (TP) antikropp.
• Användning av induktorer eller hämmare av läkemedelsmetaboliserande enzymer (CYP3A4-induktorer och hämmare, detaljerad lista i Bilaga 4: Vanliga läkemedel som är hämmare eller induktorer av läkemedelsmetaboliserande enzymer) inom 4 veckor före dosering.
• Användning av läkemedel som är kända för att hämma eller inducera SULT- och UGT-enzymer inom 7 dagar före administrering av undersökningsläkemedel, och oförmåga att avbryta sådan användning.
• Användning av något läkemedel (inklusive örtmediciner, vitaminer, kosttillskott) inom 14 dagar (eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre) före dosering, förutom stabila läkemedel hos deltagare med leversvikt.
• Deltagande i en annan klinisk prövning och mottagande av ett undersökningsläkemedel eller medicinsk utrustning inom 1 månad före screening, med sista dosdatumet från föregående kliniska studie som referenspunkt (om föregående undersökningsläkemedel har lång halveringstid måste minst 5 halveringstider förflyta före dosering i denna studie).
• Historik av blodförlust eller blodgivning ≥400 mL inom 3 månader före dosering, eller planer på blodgivning inom 1 månad efter slutet av denna prövning.
• Historik av rökning eller rökning av mer än 5 cigaretter per dag inom 3 månader före screening, eller oförmåga att avstå från tobaksprodukter under studien, eller positiv nikotintest vid baslinje.
• Regelbunden alkoholkonsumtion för närvarande eller inom 1 månad före screening, definierad som kvinnor som konsumerar mer än 7 enheter alkohol per vecka eller män som konsumerar mer än 14 enheter alkohol per vecka (1 enhet = 285 mL öl, eller 25 mL sprit med 40% alkohol, eller 100 mL vin); eller positiv alkoholutandningstest vid baslinje, eller oförmåga att avstå från alkohol under prövningen.
• Historik av drogmissbruk, eller användning av mjuka droger (t.ex. marijuana) inom 3 månader före dosering, eller användning av hårda droger (t.ex. kokain, amfetaminer, fencyklidin, etc.) inom 1 år före dosering, eller positiv drogmissbruksscreening vid baslinje.
• Konsumtion av mat eller drycker som innehåller grapefruktjuice/pomelojuice eller metylxantiner (te, kaffe, cola, choklad, energidrycker) inom 48 timmar före dosering, eller konsumtion av någon annan substans som kan påverka läkemedelsabsorption, distribution, metabolism eller utsöndring.
• Intolerans mot venpunktion, historik av nålfobi, eller svimning vid åsyn av blod.
• Vaccination inom 1 månad före screening.
• Kvinnor som är gravida eller ammar, eller deltagare med positivt blodgraviditetstest.
• Deltagare som bedöms av undersökaren ha dålig följsamhet eller andra faktorer som är olämpliga för deltagande i denna prövning.
• Kompletterande exklusionskriterier för deltagare med leversvikt (Exkludering om något av följande kriterier uppfylls):

Historik av levertransplantation.

Läkemedelsinducerad leverskada.

Akut leverskada av vilken orsak som helst.

Kolestatisk leversjukdom.

Leverfailure med någon av följande komplikationer: okontrollerad infektion; grad 3/4 hepatisk encefalopati.

Svåra komplikationer av cirros med något av följande: aktiv blödning från esofageala eller gastriska varicer; svår/avancerad ascites eller pleuravätska som kräver punktering eller dränage och albumintillskott; hepatorenalt syndrom; eller något annat tillstånd som bedöms av undersökaren som olämpligt för studiedeltagande.

Deltagare med dåligt kontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck >160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg) eller hjärtfrekvens >120 slag/min (tillåter två upprepade mätningar).

Någon historik av svår sjukdom utöver den primära leversjukdomen själv, eller någon sjukhistorik eller kliniskt signifikanta abnormala laboratoriefynd som bedöms av undersökaren som sannolikt påverkar prövningsresultaten, inklusive men inte begränsat till historik av cirkulatoriska, endokrina, neurologiska, digestiva, urinära, hematologiska, immunologiska, psykiatriska eller metaboliska störningar.

Alaninaminotransferas (ALT) och/eller aspartataminotransferas (AST) >5 gånger övre normalgränsen (ULN) vid screening.

Kompletterande exklusionskriterier för deltagare med normal leverfunktion (Exkludering om något av följande kriterier uppfylls):

Positiv för anti-hepatit C-virus (HCV) antikropp eller hepatit B ytantigen (HBsAg).

Historik av primär sjukdom i vitala organ, inklusive men inte begränsat till neurologiska/psykiatriska, kardiovaskulära, gastrointestinala, respiratoriska, urinära, endokrina, hematologiska eller immunsystemssjukdomar, som bedöms av undersökaren som olämpliga för prövningsdeltagande.

Historik av leversvikt, eller några screeningundersökningsresultat (inklusive fysisk undersökning, vitalparametrar, fullständigt blodstatus, urinanalys, blodbiokemi, koagulationsfunktion, 12-avlednings EKG, bröströntgen posteroanterior vy, abdominal ultraljud, etc.) som bedöms av undersökaren som kliniskt signifikanta avvikelser.

Ålder inte inom intervallet för medelåldern hos deltagare med lätt/måttad leversvikt ±10 år, och/eller BMI inte inom intervallet för medel-BMI hos deltagare med lätt/måttad leversvikt ±10%.

-Kompletterande exklusionskriterier för deltagare med normal leverfunktion (Exkludering om något av följande kriterier uppfylls):

Positiv för anti-hepatit C-virus (HCV) antikropp eller hepatit B ytantigen (HBsAg).

Historik av primär sjukdom i vitala organ, inklusive men inte begränsat till neurologiska/psykiatriska, kardiovaskulära, gastrointestinala, respiratoriska, urinära, endokrina, hematologiska eller immunsystemssjukdomar, som bedöms av undersökaren som olämpliga för prövningsdeltagande.

Historik av leversvikt, eller några screeningundersökningsresultat (inklusive fysisk undersökning, vitalparametrar, fullständigt blodstatus, urinanalys, blodbiokemi, koagulationsfunktion, 12-avlednings EKG, bröströntgen posteroanterior vy, abdominal ultraljud, etc.) som bedöms av undersökaren som kliniskt signifikanta avvikelser.

Ålder inte inom intervallet för medelåldern hos deltagare med lätt/måttad leversvikt ±10 år, och/eller BMI inte inom intervallet för medel-BMI hos deltagare med lätt/måttad leversvikt ±10%.