Farmacocinética de las Cápsulas de Hidroxinidona en Sujetos con Insuficiencia Hepática y Controles Sanos Emparejados: Un Estudio de Fase I

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben cumplir todos los siguientes criterios para ser elegibles para la inscripción:
• Los participantes comprenden plenamente el propósito y los requisitos de este ensayo, participan voluntariamente en el ensayo clínico y firman un formulario de consentimiento informado por escrito, y pueden completar todo el proceso del ensayo según lo requerido por el protocolo.
• Edad entre 18 y 75 años (inclusive), tanto hombres como mujeres.
• En el cribado, los participantes masculinos pesan ≥50 kg, las participantes femeninas pesan ≥45 kg, y el índice de masa corporal [IMC = peso (kg) / altura² (m²)] está dentro del rango de 18 a 32 kg/m² (inclusive).
• Los participantes y sus parejas acuerdan no tener planes de concepción o donación de espermatozoides/óvulos desde la firma del consentimiento informado hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco en investigación, y acuerdan voluntariamente usar medidas anticonceptivas efectivas.
• Los participantes con insuficiencia hepática deben cumplir adicionalmente los siguientes criterios de inclusión:

Participantes con insuficiencia hepática debido a enfermedad hepática primaria preexistente, clasificada como Clase A de Child-Pugh (puntuación de 5-6) o Clase B (puntuación de 7-9) en el cribado. No deben haber recibido infusión de albúmina dentro de los 14 días previos al cribado y deben tener un diagnóstico confirmado de insuficiencia hepática estable (≥1 mes) basado en historial médico, examen físico, pruebas de laboratorio o estudios de imagen.

Los participantes no han tomado ningún medicamento dentro de la semana previa al cribado, o para aquellos que requieren tratamiento a largo plazo para insuficiencia hepática y/o otras comorbilidades, su régimen de medicación debe haber sido estable durante al menos 4 semanas (la estabilidad es juzgada por el investigador, excluyendo medicamentos prohibidos por el protocolo).

Criterios de exclusión:

• Historial conocido de alergia a cualquier componente del producto en investigación, fármacos de la misma clase (agonistas del receptor de GLP-1), o sus excipientes; o historial de constitución alérgica (múltiples alergias a medicamentos y alimentos); o historial de enfermedades alérgicas (ej., asma, urticaria, dermatitis eccematosa, etc.).
• Diagnóstico de tumor maligno, o historial de tumor maligno dentro de los 5 años previos al cribado (excepto: cirugía previa de carcinoma hepatocelular con estabilidad ≥2 años; cáncer de piel no melanoma tratado sin signos de recurrencia; y neoplasia intraepitelial cervical extirpada).
• Presencia de infección grave, trauma, cirugía gastrointestinal u otra cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al cribado.
• Anomalías en el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones consideradas clínicamente significativas por el investigador [ej., taquicardia/bradicardia que requiere medicación, bloqueo auriculoventricular de grado II-III, intervalo QTcF prolongado (QTcF masculino >470 ms, QTcF femenino >480 ms, corregido usando la fórmula de Fridericia), u otras anomalías consideradas clínicamente significativas por el médico].
• Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) calculada usando la fórmula de Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal (MDRD) <60 mL/min/1.73 m².
• Procedimiento quirúrgico planeado o tendencia a hospitalización durante el período del ensayo.
• Positivo para anticuerpo del VIH (VIH-Ab) o anticuerpo de Treponema pallidum (TP).
• Uso de inductores o inhibidores de enzimas metabolizadoras de fármacos (inductores e inhibidores de CYP3A4, lista detallada en el Apéndice 4: Fármacos Comunes que son Inhibidores o Inductores de Enzimas Metabolizadoras de Fármacos) dentro de las 4 semanas previas a la dosificación.
• Uso de fármacos conocidos por inhibir o inducir enzimas SULT y UGT dentro de los 7 días previos a la administración del fármaco en investigación, e incapacidad para suspender dicho uso.
• Uso de cualquier medicamento (incluyendo medicinas herbales, vitaminas, suplementos saludables) dentro de los 14 días (o 5 vidas medias, lo que sea mayor) previos a la dosificación, excepto medicamentos estables en participantes con insuficiencia hepática.
• Participación en otro ensayo clínico y recepción de un fármaco o dispositivo médico en investigación dentro de 1 mes previo al cribado, con la fecha de la última dosis del estudio clínico previo como punto de referencia (si el fármaco en investigación previo tiene una vida media larga, deben transcurrir al menos 5 vidas medias antes de la dosificación en este estudio).
• Historial de pérdida de sangre o donación de sangre ≥400 mL dentro de los 3 meses previos a la dosificación, o planes de donar sangre dentro de 1 mes después del final de este ensayo.
• Historial de fumar o fumar más de 5 cigarrillos por día dentro de los 3 meses previos al cribado, o incapacidad para abstenerse de cualquier producto de tabaco durante el estudio, o prueba de nicotina positiva en la línea base.
• Consumo regular de alcohol en el presente o dentro de 1 mes previo al cribado, definido como mujeres que consumen más de 7 unidades de alcohol por semana o hombres que consumen más de 14 unidades por semana (1 unidad = 285 mL de cerveza, o 25 mL de licor con 40% de alcohol, o 100 mL de vino); o prueba de aliento de alcohol positiva en la línea base, o incapacidad para abstenerse de alcohol durante el ensayo.
• Historial de abuso de drogas, o uso de drogas blandas (ej., marihuana) dentro de los 3 meses previos a la dosificación, o uso de drogas duras (ej., cocaína, anfetaminas, fenciclidina, etc.) dentro de 1 año previo a la dosificación, o cribado de abuso de drogas positivo en la línea base.
• Consumo de alimentos o bebidas que contengan jugo de pomelo/jugo de pomelo o metilxantinas (té, café, cola, chocolate, bebidas energéticas) dentro de las 48 horas previas a la dosificación, o consumo de cualquier otra sustancia que pueda afectar la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco.
• Intolerancia a la venopunción, historial de fobia a las agujas o desmayo al ver sangre.
• Vacunación dentro de 1 mes previo al cribado.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o participantes con prueba de embarazo en sangre positiva.
• Participantes considerados por el investigador como con mala adherencia u otros factores no adecuados para participar en este ensayo.
• Criterios de Exclusión Suplementarios para Participantes con Insuficiencia Hepática (Exclusión si se cumple cualquiera de los siguientes criterios):

Historial de trasplante hepático.

Lesión hepática inducida por fármacos.

Lesión hepática aguda por cualquier causa.

Enfermedad hepática colestásica.

Insuficiencia hepática con cualquiera de las siguientes complicaciones: infección no controlada; encefalopatía hepática grado 3/4.

Complicaciones graves de cirrosis con cualquiera de las siguientes: sangrado activo de várices esofágicas o gástricas; ascitis grave/avanzada o derrame pleural que requiera paracentesis o drenaje y suplementación de albúmina; síndrome hepatorrenal; o cualquier otra condición considerada por el investigador como no adecuada para participación en el estudio.

Participantes con hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica >160 mmHg y/o presión arterial diastólica >100 mmHg) o frecuencia cardíaca >120 lpm (se permiten dos mediciones repetidas).

Cualquier historial de enfermedad grave aparte de la enfermedad hepática primaria en sí, o cualquier historial médico o hallazgos de laboratorio anormales clínicamente significativos considerados por el investigador como probables de afectar los resultados del ensayo, incluyendo pero no limitado a historial de trastornos circulatorios, endocrinos, neurológicos, digestivos, urinarios, hematológicos, inmunológicos, psiquiátricos o metabólicos.

Alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) >5 veces el límite superior normal (LSN) en el cribado.

Criterios de Exclusión Suplementarios para Participantes con Función Hepática Normal (Exclusión si se cumple cualquiera de los siguientes criterios):

Positivo para anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) o antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg).

Historial de enfermedad primaria de órganos vitales, incluyendo pero no limitado a enfermedades del sistema neurológico/psiquiátrico, cardiovascular, gastrointestinal, respiratorio, urinario, endocrino, hematológico o inmunológico, considerado por el investigador como no adecuado para participación en el ensayo.

Historial de insuficiencia hepática, o cualquier resultado de examen de cribado (incluyendo examen físico, signos vitales, hemograma completo, análisis de orina, bioquímica sanguínea, función de coagulación, ECG de 12 derivaciones, radiografía de tórax en vista posteroanterior, ecografía abdominal, etc.) considerado por el investigador como anomalías clínicamente significativas.

Edad no dentro del rango de la edad media de participantes con insuficiencia hepática leve/moderada ±10 años, y/o IMC no dentro del rango del IMC medio de participantes con insuficiencia hepática leve/moderada ±10%.

-Criterios de Exclusión Suplementarios para Participantes con Función Hepática Normal (Exclusión si se cumple cualquiera de los siguientes criterios):

Positivo para anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) o antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg).

Historial de enfermedad primaria de órganos vitales, incluyendo pero no limitado a enfermedades del sistema neurológico/psiquiátrico, cardiovascular, gastrointestinal, respiratorio, urinario, endocrino, hematológico o inmunológico, considerado por el investigador como no adecuado para participación en el ensayo.

Historial de insuficiencia hepática, o cualquier resultado de examen de cribado (incluyendo examen físico, signos vitales, hemograma completo, análisis de orina, bioquímica sanguínea, función de coagulación, ECG de 12 derivaciones, radiografía de tórax en vista posteroanterior, ecografía abdominal, etc.) considerado por el investigador como anomalías clínicamente significativas.

Edad no dentro del rango de la edad media de participantes con insuficiencia hepática leve/moderada ±10 años, y/o IMC no dentro del rango del IMC medio de participantes con insuficiencia hepática leve/moderada ±10%.