Farmacocinetica delle Capsule di Idrossinidone in Soggetti con Insufficienza Epatica e Controlli Sani Abbinati: Uno Studio di Fase I

Criteri di inclusione:

• I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere idonei all'arruolamento:
• I partecipanti comprendono pienamente lo scopo e i requisiti di questo studio, partecipano volontariamente alla sperimentazione clinica e firmano un modulo di consenso informato scritto, e sono in grado di completare l'intero processo dello studio come richiesto dal protocollo.
• Età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi), sia maschi che femmine.
• Allo screening, i partecipanti maschi pesano ≥50 kg, le partecipanti femmine pesano ≥45 kg, e l'indice di massa corporea [BMI = peso (kg) / altezza² (m²)] è compreso nell'intervallo da 18 a 32 kg/m² (inclusi).
• I partecipanti e i loro partner accettano di non avere piani di concepimento o donazione di sperma/ovuli dalla firma del modulo di consenso informato fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, e accettano volontariamente di utilizzare misure contraccettive efficaci.
• I partecipanti con compromissione epatica devono soddisfare ulteriormente i seguenti criteri di inclusione:

Partecipanti con compromissione epatica dovuta a preesistente malattia epatica primaria, classificati come Classe A di Child-Pugh (punteggio 5-6) o Classe B (punteggio 7-9) allo screening.
Non devono aver ricevuto infusioni di albumina entro 14 giorni prima dello screening e devono avere una diagnosi confermata di compromissione epatica stabile (≥1 mese) basata su anamnesi, esame fisico, test di laboratorio o studi di imaging.

I partecipanti non hanno assunto alcun farmaco entro 1 settimana prima dello screening, o per coloro che richiedono un trattamento a lungo termine per la compromissione epatica e/o altre comorbidità, il loro regime terapeutico deve essere stato stabile per almeno 4 settimane (la stabilità è giudicata dallo sperimentatore, escludendo i farmaci vietati dal protocollo).

Criteri di esclusione:

• Storia nota di allergia a qualsiasi componente del prodotto in studio, farmaci della stessa classe (agonisti del recettore GLP-1) o ai loro eccipienti; o storia di costituzione allergica (allergie multiple a farmaci e alimenti); o storia di malattie allergiche (es. asma, orticaria, dermatite eczematosa, ecc.).
• Diagnosi di tumore maligno, o storia di tumore maligno entro 5 anni prima dello screening (eccetto: precedente intervento chirurgico per carcinoma epatocellulare con stabilità ≥2 anni; cancro della pelle non melanoma trattato senza segni di recidiva; e neoplasia intraepiteliale cervicale asportata).
• Presenza di infezione grave, trauma, chirurgia gastrointestinale o altro intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dello screening.
• Anomalie dell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) considerate clinicamente significative dallo sperimentatore [es. tachicardia/bradicardia che richiede farmaci, blocco atrioventricolare di II-III grado, intervallo QTcF prolungato (maschio QTcF >470 ms, femmina QTcF >480 ms, corretto con la formula di Fridericia), o altre anomalie ritenute clinicamente significative dal medico].
• Filtrazione glomerulare stimata (eGFR) calcolata utilizzando la formula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) <60 mL/min/1.73 m².
• Intervento chirurgico pianificato o tendenza al ricovero durante il periodo dello studio.
• Positivo per anticorpi anti-HIV (HIV-Ab) o anticorpi anti-Treponema pallidum (TP).
• Uso di induttori o inibitori degli enzimi metabolizzanti i farmaci (induttori e inibitori del CYP3A4, elenco dettagliato in Appendice 4: Farmaci comuni che sono inibitori o induttori degli enzimi metabolizzanti i farmaci) entro 4 settimane prima della somministrazione.
• Uso di farmaci noti per inibire o indurre gli enzimi SULT e UGT entro 7 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio, e incapacità di interrompere tale uso.
• Uso di qualsiasi farmaco (inclusi medicinali a base di erbe, vitamine, integratori alimentari) entro 14 giorni (o 5 emivite, qualunque sia più lungo) prima della somministrazione, tranne i farmaci stabili nei partecipanti con compromissione epatica.
• Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica e ricezione di un farmaco o dispositivo medico in studio entro 1 mese prima dello screening, con la data dell'ultima dose dello studio clinico precedente come punto di riferimento (se il precedente farmaco in studio ha un'emivita lunga, devono trascorrere almeno 5 emivite prima della somministrazione in questo studio).
• Storia di perdita di sangue o donazione di sangue ≥400 mL entro 3 mesi prima della somministrazione, o piani di donare sangue entro 1 mese dopo la fine di questo studio.
• Storia di fumo o fumo di più di 5 sigarette al giorno entro 3 mesi prima dello screening, o incapacità di astenersi da qualsiasi prodotto del tabacco durante lo studio, o test della nicotina positivo al basale.
• Consumo regolare di alcol al momento o entro 1 mese prima dello screening, definito come femmine che consumano più di 7 unità di alcol a settimana o maschi che consumano più di 14 unità di alcol a settimana (1 unità = 285 mL di birra, o 25 mL di superalcolici con 40% di alcol, o 100 mL di vino); o test del respiro per alcol positivo al basale, o incapacità di astenersi dall'alcol durante lo studio.
• Storia di abuso di droghe, o uso di droghe leggere (es. marijuana) entro 3 mesi prima della somministrazione, o uso di droghe pesanti (es. cocaina, anfetamine, fenciclidina, ecc.) entro 1 anno prima della somministrazione, o screening per abuso di droghe positivo al basale.
• Consumo di cibi o bevande contenenti succo di pompelmo/succo di pomelo o metilxantine (tè, caffè, cola, cioccolato, bevande energetiche) entro 48 ore prima della somministrazione, o consumo di qualsiasi altra sostanza che possa influenzare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del farmaco.
• Intolleranza alla venipuntura, storia di fobia degli aghi, o svenimento alla vista del sangue.
• Vaccinazione entro 1 mese prima dello screening.
• Donne in gravidanza o in allattamento, o partecipanti con test di gravidanza nel sangue positivo.
• Partecipanti considerati dallo sperimentatore avere scarsa aderenza o altri fattori non idonei per partecipare a questo studio.
• Criteri di esclusione supplementari per partecipanti con compromissione epatica (Esclusione se viene soddisfatto uno qualsiasi dei seguenti criteri):

Storia di trapianto di fegato.

Danno epatico indotto da farmaci.

Danno epatico acuto per qualsiasi causa.

Malattia epatica colestatica.

Insufficienza epatica con una qualsiasi delle seguenti complicanze: infezione non controllata; encefalopatia epatica di grado 3/4.

Complicanze gravi della cirrosi con una qualsiasi delle seguenti: sanguinamento attivo da varici esofagee o gastriche; ascite grave/avanzata o versamento pleurico che richiede paracentesi o drenaggio e integrazione di albumina; sindrome epatorenale; o qualsiasi altra condizione ritenuta dallo sperimentatore non idonea per la partecipazione allo studio.

Partecipanti con ipertensione scarsamente controllata (pressione sistolica >160 mmHg e/o pressione diastolica >100 mmHg) o frequenza cardiaca >120 bpm (consentite due misurazioni ripetute).

Qualsiasi storia di malattia grave diversa dalla malattia epatica primaria stessa, o qualsiasi anamnesi o risultati di laboratorio anormali clinicamente significativi ritenuti dallo sperimentatore in grado di influenzare i risultati dello studio, inclusi ma non limitati a storia di disturbi circolatori, endocrini, neurologici, digestivi, urinari, ematologici, immunologici, psichiatrici o metabolici.

Alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) >5 volte il limite superiore del normale (ULN) allo screening.

Criteri di esclusione supplementari per partecipanti con funzionalità epatica normale (Esclusione se viene soddisfatto uno qualsiasi dei seguenti criteri):

Positivo per anticorpi anti-virus dell'epatite C (HCV) o antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg).

Storia di malattia primaria di organi vitali, inclusi ma non limitati a malattie neurologiche/psichiatriche, cardiovascolari, gastrointestinali, respiratorie, urinarie, endocrine, ematologiche o del sistema immunitario, ritenute dallo sperimentatore non idonee per la partecipazione allo studio.

Storia di compromissione epatica, o qualsiasi risultato di esame di screening (inclusi esame fisico, segni vitali, emocromo completo, analisi delle urine, biochimica del sangue, funzione di coagulazione, ECG a 12 derivazioni, radiografia del torace in proiezione postero-anteriore, ecografia addominale, ecc.) ritenuto dallo sperimentatore clinicamente significativamente anomalo.

Età non compresa nell'intervallo dell'età media dei partecipanti con compromissione epatica lieve/moderata ±10 anni, e/o BMI non compreso nell'intervallo del BMI medio dei partecipanti con compromissione epatica lieve/moderata ±10%.

-Criteri di esclusione supplementari per partecipanti con funzionalità epatica normale (Esclusione se viene soddisfatto uno qualsiasi dei seguenti criteri):

Positivo per anticorpi anti-virus dell'epatite C (HCV) o antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg).

Storia di malattia primaria di organi vitali, inclusi ma non limitati a malattie neurologiche/psichiatriche, cardiovascolari, gastrointestinali, respiratorie, urinarie, endocrine, ematologiche o del sistema immunitario, ritenute dallo sperimentatore non idonee per la partecipazione allo studio.

Storia di compromissione epatica, o qualsiasi risultato di esame di screening (inclusi esame fisico, segni vitali, emocromo completo, analisi delle urine, biochimica del sangue, funzione di coagulazione, ECG a 12 derivazioni, radiografia del torace in proiezione postero-anteriore, ecografia addominale, ecc.) ritenuto dallo sperimentatore clinicamente significativamente anomalo.

Età non compresa nell'intervallo dell'età media dei partecipanti con compromissione epatica lieve/moderata ±10 anni, e/o BMI non compreso nell'intervallo del BMI medio dei partecipanti con compromissione epatica lieve/moderata ±10%.