Badanie inhibitorów proteazy HIV i ich wpływu na metabolizm glukozy

Inhibitory proteazy HIV (PI) są związane z cukrzycą typu 2. Aby zaprojektować przyszłe leki na HIV, które mają jak najmniej niekorzystnych skutków metabolicznych, konieczne jest zidentyfikowanie zaburzeń metabolizmu glukozy za pomocą terapii PI. Wcześniej wykazano, że PI ostro indukują oporność na insulinę na obwodzie. Wstępne dane pokazują, że PI upośledzają również wydzielanie insuliny i zwiększają produkcję glukozy w wątrobie u ludzi. Zmiany te są kluczowymi czynnikami przyczyniającymi się do rozwoju cukrzycy typu 2. Ze względu na trudność w oddzieleniu czynników związanych z zakażeniem wirusem HIV od bezpośredniego wpływu PI, skutecznym projektem jest badanie osób zakażonych wirusem HIV w celu określenia bezpośredniego wpływu PI na wątrobę i trzustkę na metabolizm glukozy:

Cel szczegółowy 1: Określenie, które PI silnie hamują wydzielanie insuliny u ludzi; randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badania zostaną przeprowadzone na zdrowych, normalnych ochotnikach, którym podano pojedynczą dawkę PI lub placebo przy użyciu klamry hiperglikemicznej w celu oceny wydzielania insuliny w zależności od wrażliwości na insulinę.

Cel szczegółowy 2: Określenie, które PI gwałtownie zwiększają produkcję glukozy w wątrobie, glikogenolizę i glukoneogenezę; pomiary będą oceniane w stanach na czczo iw stanie hiperinsulinemii przy użyciu technik analizy stabilnych izotopów. Próbki zostały już zebrane z podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo prób wpływu pojedynczej dawki PI na wrażliwość na insulinę podczas euglikemicznej klamry hiperinsulinemicznej.

Cel szczegółowy 3: Określenie mechanizmu, dzięki któremu niektóre PI zwiększają produkcję glukozy w wątrobie; infuzja somatostatyny podczas stanu na czczo i stanu hiperinsulinemii zostanie zastosowana w celu stłumienia działania glukagonu. Pacjenci zostaną poddani randomizowanej, podwójnie ślepej, kontrolowanej placebo próbie z pojedynczą dawką PI lub placebo na wrażliwość na insulinę przy użyciu euglikemicznego klamry hiperinsulinemicznego. Somatostatyna, glukagon i hormon wzrostu zostaną podane w infuzji przed i podczas badania zaciskowego. Wytwarzanie glukozy w wątrobie, glikogenoliza i glukoneogeneza będą oceniane przy użyciu technik oznaczania stabilnych izotopów. Wyniki zostaną porównane z PI podanymi doraźnie bez somatostatyny, jak określono w Celu Szczegółowym 2.

Określenie efektów terapii PI pozwala klinicystom identyfikować pacjentów, którzy mogą być szczególnie narażeni na rozwój cukrzycy po zastosowaniu niektórych PI i skuteczniej ich leczyć. W przyszłości można opracować leki do leczenia HIV, które pozwolą uniknąć tych zaburzeń metabolizmu glukozy.