Bezpieczeństwo i skuteczność metronomicznego cyklofosfamidu, metforminy i olaparybu u pacjentek z rakiem endometrium (ENDOLA)

Kryteria przyjęcia:

• Kobieta w wieku powyżej 18 lat i młodsza niż 81 lat
• Pacjenci z histologicznie i/lub cytologicznie udokumentowanym rakiem endometrium (typu I lub typu II), nawracającym po chemioterapii opartej na związkach platyny.
• Pacjenci ze stanem sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Dostępna archiwalna tkanka guza lub wykonalna biopsja zmiany guza
• Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych terapii
• Pacjenci z mierzalną chorobą zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wer. 1.1

• Pacjenci z odpowiednią czynnością szpiku kostnego

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 10 9 /l
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10 9 /l
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl

• Pacjenci z prawidłową czynnością nerek :

  * Klirens kreatyniny obliczony przy użyciu wzoru MDRD zgodnie ze znormalizowaną metodą IDMS (http://www.sfndt.org/sn/eservice/calcul/eDFG.htm poprzez zaznaczenie standardowego pomiaru IDMS).>= 60 ml/min

• Pacjenci z prawidłową czynnością wątroby

  *Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy < 1,25 x górna granica normy (UNL) i aminotransferaza asparaginianowa (AST)/aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x UNL (≤ 5 x UNL u pacjentów z przerzutami do wątroby)

• Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić ≥ 16 tygodni
• Pacjentki w wieku rozrodczym: dowód braku możliwości zajścia w ciążę, praktykujące dwie medycznie akceptowalne metody antykoncepcji od momentu podpisania zgody w trakcie badania i 12 miesięcy po zakończeniu leczenia
• Pacjenci, którzy wyrazili pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu
• Pacjenci objęci ubezpieczeniem społecznym

Kryteria wyłączenia:

• Choroby niekompatybilne z leczeniem metforminą, w szczególności związane z ryzykiem wystąpienia hipoperfuzji lub niedotlenienia (m.in.): ostra lub przewlekła niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min, z zastosowaniem wzoru MDRD wg wystandaryzowanej metody IDMS); kwasica ketonowa; wstrząs septyczny; zastoinowa niewydolność serca; Niewydolność oddechowa; niewydolność wątroby; przewlekły alkoholizm; niekontrolowane drgawki; wiek > 80 lat; alergia/nadwrażliwość na metforminę.
• Wcześniejsze leczenie cyklofosfamidem; lub alergia/nadwrażliwość na cyklofosfamid lub jedną z jego substancji pomocniczych lub jeden z jego metabolitów.
• Choroba niekompatybilna z leczeniem cyklofosfamidem: istniejące wcześniej krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego i niedrożność dróg moczowych
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem polimerazy rybozy rybozy (PARP) poliadenozynodifosforanu (ADP), w tym olaparybem.
• Pacjenci z drugim pierwotnym rakiem, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, wyleczonego raka szyjki macicy in situ lub innych guzów litych leczonych wyleczalnie bez objawów choroby przez ≥ 5 lat.
• Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek ogólnoustrojową chemioterapię, radioterapię (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych) w ciągu 2 tygodni od ostatniej dawki przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Pacjent może otrzymać stabilną dawkę bisfosfonianów na przerzuty do kości przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem badanym lekiem.
• Jednoczesne stosowanie znanych inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, indynawir, sakwinawir, telitromycyna, klarytromycyna, boceprewir, telaprewir i nelfinawir oraz induktorów, takich jak fenobarbital, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna.
• Utrzymująca się toksyczność (>= stopień 2 wg CTCAE) z wyjątkiem łysienia, spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową.
• Leczenie innymi czynnikami badawczymi.
• Zespół zarostu jelita grubego lub inne zaburzenie żołądkowo-jelitowe, które uniemożliwia przyjmowanie doustnych leków, takie jak złe wchłanianie.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, czynne zakażenie wirusem HIV, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C lub inne postacie zapalenia wątroby lub marskości wątroby.
• Objawowe niekontrolowane przerzuty do mózgu. Pacjent może otrzymać stabilną dawkę kortykosteroidów przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 28 dni przed leczeniem.
• Poważna operacja w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania
• Pacjenci muszą być wyleczeni ze skutków jakiejkolwiek poważnej operacji.
• Spoczynkowe EKG ze skorygowanym odstępem QT (QTc) > 470 ms w 2 lub więcej punktach czasowych w ciągu 24 godzin lub zespół długiego QT w wywiadzie rodzinnym.
• Jednoczesne leczenie antagonistami witaminy K
• Pacjenci pod opieką.

Pacjent z cukrzycą może być włączony do badania. W tym wypadku:

- Jeśli pacjent jest leczony metforminą: Przechowywać metforminę w zwykłej dawce. W badaniu nie będzie żadnych recept ani zwolnień.

- Jeśli pacjent jest leczony innym lekiem (z firmy Stagid): Zasięgnąć opinii diabetologa lub lekarza kierującego na cukrzycę w celu kontynuacji tego samego leczenia i dodania metforminy do dawki 500 mg/dobę.