Seguridad y eficacia de ciclofosfamida metronómica, metformina y olaparib en pacientes con cáncer de endometrio (ENDOLA)

Criterios de inclusión:

• Mujer mayor de 18 años y menor de 81 años
• Pacientes con carcinoma endometrial documentado histológica y/o citológicamente (tipo I o tipo II), recurrente después de quimioterapia basada en platino.
• Pacientes con estado funcional 0-1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG)
• Tejido tumoral de archivo disponible, o biopsia de lesión tumoral factible
• No hay limitación para el número previo de terapias.
• Pacientes que tienen enfermedad medible de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1

• Pacientes con función adecuada de la médula ósea

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 10 9 /L
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10 9 /L
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL

• Pacientes con función renal adecuada:

  * Depuración de creatinina calculada, usando la fórmula MDRD, de acuerdo con el método IDMS estandarizado (http://www.sfndt.org/sn/eservice/calcul/eDFG.htm marcando la medida estandarizada de IDMS).>= 60ml/min

• Pacientes con función hepática adecuada

  *Bilirrubina sérica total < 1,25 x límite superior normal (UNL) y aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 X UNL (≤ 5 X UNL para pacientes con metástasis hepáticas)

• Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 16 semanas
• Pacientes de sexo femenino en edad fértil: evidencia de que no son fértiles, que practican la práctica de dos métodos anticonceptivos médicamente aceptables desde la firma del consentimiento durante el estudio y 12 meses después del final del tratamiento
• Pacientes que dieron su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio
• Pacientes afiliados a un régimen de seguridad social

Criterio de exclusión:

• Enfermedad, incompatible con el tratamiento con metformina, en particular aquellas asociadas con un riesgo de hipoperfusión o hipoxia (no limitado a): insuficiencia renal aguda o crónica (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min, utilizando la fórmula MDRD según el método estandarizado IDMS); cetoacidosis láctica; shock séptico; insuficiencia cardíaca congestiva; dificultad respiratoria; insuficiencia hepática; alcoholismo crónico; convulsiones incontroladas; edad > 80 años; alergia/hipersensibilidad a la metformina.
• Tratamiento previo con ciclofosfamida; o alergia/hipersensibilidad a la ciclofosfamida oa uno de sus excipientes oa uno de sus metabolitos.
• Enfermedad incompatible con el tratamiento con ciclofosfamida: cistitis hemorrágica preexistente y obstrucción del tracto urinario
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de poliadenosina difosfato ribosa (ADP) ribosa polimerasa (PARP), incluido olaparib.
• Pacientes con un segundo cáncer primario, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente u otros tumores sólidos tratados curativamente sin evidencia de enfermedad durante ≥ 5 años.
• Pacientes que reciben cualquier quimioterapia sistémica, radioterapia (excepto por razones paliativas), dentro de las 2 semanas posteriores a la última dosis antes del tratamiento del estudio. El paciente puede recibir una dosis estable de bisfosfonatos para las metástasis óseas, antes y durante el estudio, siempre que se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento con el fármaco del estudio.
• Uso concomitante de inhibidores conocidos de CYP3A4 como ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina, boceprevir, telaprevir y nelfinavir e inductores como fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, rifampicina.
• Toxicidades persistentes (>=CTCAE grado 2) con la excepción de la alopecia, causada por una terapia anterior contra el cáncer.
• Tratamiento con otros agentes en investigación.
• Síndrome oclusivo intestinal u otro trastorno gastrointestinal que no permita la medicación oral como la malabsorción.
• Pacientes mujeres embarazadas o lactantes, infección activa por VIH, hepatitis B o C, o que tengan otras formas de hepatitis o cirrosis.
• Metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio siempre que estos se hayan iniciado al menos 28 días antes del tratamiento.
• Cirugía mayor dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de cualquier cirugía mayor.
• ECG en reposo con intervalo QT corregido (QTc) > 470 mseg en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas o antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
• Tratamiento concomitante con antagonistas de la vitamina K
• Pacientes bajo tutela.

Un paciente diabético puede ser incluido en el estudio. En ese caso:

- Si el paciente está en tratamiento con metformina: Mantener la metformina a la dosis habitual. No habrá prescripción ni dispensación en el estudio.

- Si el paciente está siendo tratado con otro medicamento (ex Stagid): Aconsejar a un diabetólogo o al médico de referencia de la diabetes del paciente para la continuación del mismo tratamiento y la adición de metformina a 500 mg/día.