Koadaptacja między ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) a klasterem różnicowania 8 (CD8) Odporność komórkowa ("ImmunoCo27")

Waga wciąż niespełnionych wyzwań stawianych przez badania nad eliminacją rezerwuarów wirusa HIV oraz potrzeba opracowania skutecznych szczepionek przeciwko HIV narzuca znacznie głębsze zrozumienie mechanizmów molekularnych regulujących koewolucję i koadaptację między wirusem HIV i jego gospodarza w naturalnym przebiegu choroby iw trakcie leczenia. Unikalna kolekcja komórek stworzona 27 lat temu w kohorcie ANRS (ImmunoCo) oraz nowe metody ultragłębokiego sekwencjonowania, czyli „sekwencjonowania nowej generacji”, pozwalają na innowacyjną analizę zmienności i rezerwuarów HIV oraz wykorzystywanych repertuarów przez odpowiedzi limfocytów T CD8, aby zapewnić nowy wgląd w bardzo długoterminowe relacje między wirusem a jego gospodarzem. Celem jest postęp na bezprecedensowym poziomie w zrozumieniu tych mechanizmów dzięki wyjątkowej możliwości oferowanej przez kohortę Immunoco składającą się początkowo ze 152 pacjentów zakażonych wirusem HIV, z których większość W szpitalu tym przebywało nadal 28 osób, które skutecznie leczyły się przez ostatnie 15 lat. Kohorta ImmunoCo została początkowo utworzona w celu zbadania charakterystyki odpowiedzi cytotoksycznych limfocytów T (CTL) na HIV wraz z postępem choroby. Ta wyjątkowa i wciąż dostępna kolekcja komórek z lat 1991-97, wzbogacona o dodatkowe próbki od 1988 do chwili obecnej, pozwala nam przeprowadzić retrospektywną analizę podłużną na przestrzeni 27 lat u 28 pacjentów, którzy nadal byli obserwowani, z nowym pobraniem krwi w 2016 r. W projekcie bierze udział 5 wysoce doświadczonych zespołów i ma na celu równoległe scharakteryzowanie: 1) ewolucji wirusa i czynników wirusowych determinujących zjadliwość, jako markerów przewidujących postęp infekcji, poprzez wykonanie ultragłębokiego sekwencjonowania całego genomu HIV i wariantów wirusowych archiwizowanych we krwi komórki jednojądrzaste (PBMC) oraz 2) ewolucję rezerwuaru w PBMC i rozmieszczenie wariantów archiwizowanych w tych rezerwuarach w czasie, w związku z ekspozycją na różne presje selekcyjne spowodowane CTL lub terapią antyretrowirusową (ART), 3) koewolucja repertuaru limfocytów T anty-HIV CD8: hipoteza jest taka, że ​​pojawienie się nowych klonotypów CD8 T wykazujących dużą wrażliwość na warianty antygenów lub reaktywność krzyżową zdolną do rozpoznawania podobnych epitopów typu dzikiego i zmutowanych umożliwia skuteczną długoterminowej kontroli replikacji wirusa, a utrata komórek w wyniku wyczerpania klonów jest związana z postępem choroby. Skoordynowane badania nad ewolucją wirusów, reakcjami gospodarza oraz identyfikacja genetycznych uwarunkowań wirulencji powinny pozwolić na lepsze zrozumienie mechanizmów patogenności HIV i utrzymywania się mutacji w rezerwuarach wirusa, zwłaszcza mutantów wadliwych lub opornych na ART, a także koadaptację repertuaru limfocytów T CD8 oraz zmienności wirusowej determinującej możliwości zwalczania wirusa przez limfocyty T CD8 anty-HIV. W sumie wyniki te powinny otworzyć nowe strategie hamowania replikacji wirusa i kontrolowania rezerwuarów wirusów z perspektywy terapeutycznej i szczepionkowej.