Co-adattamento tra virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e immunità cellulare a grappolo di differenziazione 8 (CD8) ("ImmunoCo27")

L'importanza delle sfide ancora non vinte sollevate dalle ricerche sull'eradicazione dei serbatoi dell'HIV e dalla necessità di sviluppare vaccini efficaci contro l'HIV, impone una comprensione molto più approfondita dei meccanismi molecolari che regolano la coevoluzione e il coadattamento tra l'HIV e il suo ospite durante il decorso naturale della malattia e durante il trattamento. L'esclusiva collezione di cellule istituita 27 anni fa in una coorte ANRS (ImmunoCo) e i nuovi metodi di sequenziamento ultra profondo, o "sequenziamento di nuova generazione", consentono di produrre analisi innovative della variabilità dell'HIV e dei serbatoi nonché dei repertori utilizzati dalle risposte delle cellule T CD8 per fornire nuove informazioni sulle relazioni a lunghissimo termine tra il virus e il suo ospite. L'obiettivo è progredire a livelli senza precedenti nella comprensione di questi meccanismi grazie all'opportunità unica offerta da questa coorte Immunoco inizialmente composta da 152 pazienti infetti da HIV, la maggior parte dei quali non trattati quando reclutati dal 1991 al 97 presso l'ospedale Pitié-Salpêtrière, con 28 soggetti ancora seguiti in questo ospedale e curati efficacemente negli ultimi 15 anni. La coorte ImmunoCo era stata inizialmente istituita per studiare le caratteristiche delle risposte dei linfociti T citotossici (CTL) all'HIV con progressione della malattia. Questa eccezionale e ancora disponibile raccolta di cellule 1991-97 arricchita di ulteriori campioni dal 1988 ad oggi, ci consente di eseguire un'analisi longitudinale retrospettiva su 27 anni nei 28 pazienti ancora seguiti, con un nuovo prelievo di sangue nel 2016. Il progetto coinvolge 5 team di grande esperienza e mira a caratterizzare in parallelo: 1) l'evoluzione virale e i fattori virali che determinano la virulenza, come marcatori predittivi della progressione dell'infezione, eseguendo un sequenziamento ultra profondo dell'intero genoma dell'HIV e delle varianti virali archiviate nel sangue cellule mononucleate (PBMC), e 2) l'evoluzione del serbatoio in PBMC e della distribuzione delle varianti archiviate in quei serbatoi nel tempo, in relazione all'esposizione alle varie pressioni selettive dovute a CTL o terapia antiretrovirale (ART), 3) la co-evoluzione dei repertori di cellule T CD8 anti-HIV: l'ipotesi è che l'emergere di nuovi clonotipi CD8 T che mostrino una grande sensibilità per antigeni varianti, o una cross-reattività in grado di riconoscere epitopi similmente wild-type e mutanti consentano un efficiente controllo a lungo termine della replicazione virale e che la perdita di cellule per esaurimento clonale è associata alla progressione della malattia. Lo studio coordinato dell'evoluzione del virus, delle risposte dell'ospite e l'identificazione dei determinanti genetici della virulenza dovrebbe consentire di comprendere meglio i meccanismi di patogenicità dell'HIV e la persistenza delle mutazioni nei serbatoi virali, in particolare di mutanti difettosi o mutanti resistenti all'ART, nonché il co-adattamento dei repertori delle cellule T CD8 e della variabilità virale che determinano le capacità di controllo virale da parte delle cellule T CD8 anti-HIV. Complessivamente questi risultati dovrebbero aprire nuove strategie per l'inibizione della replicazione virale e per il controllo dei serbatoi virali per prospettive terapeutiche e vaccinali.