Faza 2 badania ipilimumabu i niwolumabu w raku nosogardzieli

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z nawracającym i/lub przerzutowym rakiem jamy nosowo-gardłowej, u których nie ma możliwości wyleczenia.
• Pacjenci muszą mieć potwierdzoną histologicznie lub cytologicznie NPC z dodatnimi komórkami nowotworowymi z kodowanym przez Epsteina-Barra RNA (EBER) i/lub podwyższonym mianem wirusa EBV DNA w surowicy.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica rejestrowana dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian węzłowych) wynosząca >20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub > 10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego.
• Nie więcej niż 1 linia wcześniejszej chemioterapii i/lub terapii celowanej lub pacjenci nietolerujący chemioterapii. Pacjenci, u których nastąpiła progresja w ciągu 1 roku od chemioradioterapii z powodu miejscowo zaawansowanej choroby, są dopuszczani do badania.
• Wiek > 21 lat. Na Tajwanie kwalifikują się pacjenci w wieku powyżej 20 lat
• Oczekiwana długość życia > 3 miesiące
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Białe krwinki (WBC) ≥ 2000/μl
  • Neutrofile ≥ 1500/μl
  • Płytki krwi ≥ 100 x 103/μl
  • Hemoglobina > 9,0 g/dl

  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min (przy zastosowaniu poniższego wzoru Cockcrofta-Gaulta):

    • CrCl u kobiet = [(140 - wiek w latach) x waga w kg x 0,85] ÷ (72 x kreatynina w surowicy w mg/dl)
    • CrCl u mężczyzn = [(140 - wiek w latach) x waga w kg x 1,00] ÷ (72 x kreatynina w surowicy w mg/dl)
  • Transaminaza asparaginianowa/transaminaza alaninowa (AST/ALT) ≤ 3 x GGN
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita może mieć < 3,0 mg/dl)
  • Mierzalne poziomy krążącego DNA EBV
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować odpowiednie metody antykoncepcji. WOCBP powinien stosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży przez 23 tygodnie (30 dni plus czas potrzebny do przejścia przez niwolumab/ipilimumab pięciu okresów półtrwania) po ostatniej dawce badanego leku
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 j.m./l lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem stosowania niwolumabu/ipilimumabu
• Kobiety nie mogą karmić piersią
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie. Mężczyźni otrzymujący niwolumab/ipilimumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 31 tygodni od przyjęcia ostatniej dawki badanego produktu. Kobiety, które nie są zdolne do zajścia w ciążę (tj. które są po menopauzie lub są sterylne chirurgicznie, jak również mężczyźni z azoospermią, nie wymagają antykoncepcji
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Każda operacja musi odbyć się wcześniej niż 28 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku, a wszelkie rany pooperacyjne muszą być całkowicie wygojone

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane.
• Pacjenci są wykluczani, jeśli mają aktywne przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli przerzuty były leczone i nie ma dowodu progresji metodą rezonansu magnetycznego (MRI) przez [najniższe minimum to 4 tygodnie lub więcej] po zakończeniu leczenia i w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki doszpikowej . Nie może być również wymagane stosowanie immunosupresyjnych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów (> 10 mg/dzień równoważnych prednizonowi) przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku.
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV) jest dodatni, co wskazuje na ostrą lub przewlekłą infekcję.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do niwolumabu lub ipilimumabu.
• Wcześniejsze zastosowanie przeciwciał anty-PD1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty-CTLA-4 lub jakiegokolwiek leku swoiście ukierunkowanego na kostymulujące szlaki punktów kontrolnych limfocytów T
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ ipilimumab ma potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki niwolumabem lub ipilimumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona niwolumabem lub ipilimumabem.
• Należy wykluczyć pacjentów, u których w przeszłości stwierdzono pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS).
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają czynną, znaną lub podejrzewaną chorobę autoimmunologiczną. Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawkach równoważnych >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają historię lub czynną śródmiąższową chorobę płuc (zapalenie płuc).
• Wcześniejszy alloprzeszczep narządu lub allogeniczny przeszczep szpiku kostnego

• Alergie i niepożądane reakcje na leki

  • Historia alergii do badania składników leku
  • Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne
• Więźniowie lub poddani niedobrowolnie uwięzieni
• Osoby, które są przymusowo przetrzymywane w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (np. choroba zakaźna)
• Niezdolność do przestrzegania ograniczeń i zabronionych czynności/leczeń w tym badaniu
• Pacjenci ze współistniejącymi drugimi nowotworami złośliwymi (z wyjątkiem odpowiednio leczonych nieczerniakowych raków skóry, raków szyjki macicy in situ, miejscowego raka gruczołu krokowego lub raka piersi in situ) są wykluczeni, chyba że uzyskano całkowitą remisję co najmniej 3 lata przed włączeniem do badania i nie jest wymagana dodatkowa terapia wymagane lub przewidywane jako wymagane