Studio di fase 2 di Ipilimumab e Nivolumab nel carcinoma nasofaringeo

Criterio di inclusione:

• Pazienti con carcinoma rinofaringeo ricorrente e/o metastatico, che non è fattibile per la terapia curativa.
• I pazienti devono avere un NPC confermato istologicamente o citologicamente con cellule tumorali positive per l'RNA codificato da Epstein-Barr (EBER) e/o titoli virali di EBV DNA elevati nel siero.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >20 mm con tecniche convenzionali o come > 10 mm con scansione TC spirale, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico.
• Non più di 1 linea di precedente chemioterapia e/o terapia mirata o pazienti che non tollerano la chemioterapia. I pazienti che progrediscono entro 1 anno dalla chemioradioterapia per malattia localmente avanzata sono ammessi allo studio.
• Età > 21. A Taiwan, i pazienti con età superiore ai 20 anni sono idonei
• Aspettativa di vita > 3 mesi
• Gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG) 0-1

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Globuli bianchi (WBC) ≥ 2000/μL
  • Neutrofili ≥ 1500/μL
  • Piastrine ≥ 100 x103/μL
  • Emoglobina > 9,0 g/dL

  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault riportata di seguito):

    • CrCl femminile = [(140 - età in anni) x peso in kg x 0,85] ÷ (72 x creatinina sierica in mg/dL)
    • CrCl maschile = [(140 - età in anni) x peso in kg x 1,00] ÷ (72 x creatinina sierica in mg/dL)
  • Aspartato transaminasi/alanina transaminasi (AST/ALT) ≤ 3 x ULN
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL)
  • Livelli misurabili di DNA EBV circolante
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare uno o più metodi contraccettivi appropriati. Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 23 settimane (30 giorni più il tempo necessario affinché nivolumab/ipilimumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio di nivolumab/ipilimumab
• Le donne non devono allattare
• Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Gli uomini che ricevono nivolumab/ipilimumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 31 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Le donne che non sono in età fertile (cioè, che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili così come gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Qualsiasi intervento chirurgico deve avvenire più di 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio e qualsiasi ferita chirurgica deve essere completamente guarita

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• I pazienti sono esclusi se hanno metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee. I soggetti con metastasi cerebrali sono idonei se le metastasi sono state trattate e non vi è alcuna evidenza di progressione mediante risonanza magnetica (MRI) per [il minimo minimo è di 4 settimane o più] dopo il completamento del trattamento ed entro 28 giorni prima della prima dose di somministrazione di IO . Inoltre, non devono essere richieste dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici (equivalenti di prednisone > 10 mg/die) per almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• I pazienti devono essere esclusi se risultano positivi al test per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) che indicano un'infezione acuta o cronica.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a nivolumab o ipilimumab.
• Uso precedente di anticorpo anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 o di qualsiasi altro farmaco mirato a percorsi di checkpoint di costimolazione delle cellule T specificamente mirati
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché ipilimumab ha il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con nivolumab o ipilimumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con nivolumab o ipilimumab.
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS)
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. I soggetti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Il paziente deve essere escluso se ha una storia o una malattia polmonare interstiziale attiva (polmonite).
• Pregresso trapianto d'organo o trapianto allogenico di midollo osseo

• Allergie e reazioni avverse ai farmaci

  • Storia di allergia per studiare i componenti della droga
  • Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
• Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente
• Soggetti che sono detenuti forzatamente per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad es. Malattia infettiva)
• Incapacità di rispettare le restrizioni e le attività/trattamenti proibiti in questo studio
• I soggetti con concomitanti secondi tumori maligni (ad eccezione dei tumori cutanei non melanomatosi adeguatamente trattati, tumori cervicali in situ, carcinoma prostatico localizzato o carcinoma mammario in situ) sono esclusi a meno che non sia stata raggiunta una remissione completa almeno 3 anni prima dell'ingresso nello studio e non sia necessaria alcuna terapia aggiuntiva richiesto o previsto per essere richiesto