Phase-2-Studie mit Ipilimumab und Nivolumab bei Nasopharynxkarzinom

Einschlusskriterien:

• Patienten mit rezidivierendem und/oder metastasiertem Nasopharynxkarzinom, das für eine kurative Therapie nicht geeignet ist.
• Die Patienten müssen histologisch oder zytologisch bestätigte NPC mit Epstein-Barr-kodierter RNA (EBER)-positiven Tumorzellen und/oder erhöhten EBV-DNA-Virustitern im Serum aufweisen.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als > 20 mm mit konventionellen Techniken oder als > genau gemessen werden kann 10 mm mit Spiral-CT-Scan, MRT oder Messschieber durch klinische Untersuchung.
• Nicht mehr als 1 Reihe vorheriger Chemotherapie und/oder zielgerichteter Therapie oder Patienten, die eine Chemotherapie nicht vertragen. Pts, die innerhalb von 1 Jahr nach Chemotherapie wegen lokal fortgeschrittener Erkrankung Fortschritte machen, dürfen an der Studie teilnehmen.
• Alter > 21. In Taiwan sind Patienten, die älter als 20 Jahre sind, berechtigt
• Lebenserwartung > 3 Monate
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 2000/μl
  • Neutrophile ≥ 1500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100 x 103/μl
  • Hämoglobin > 9,0 g/dl

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (bei Verwendung der nachstehenden Cockcroft-Gault-Formel):

    • Weibliche CrCl = [(140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85] ÷ (72 x Serumkreatinin in mg/dL)
    • Männliche CrCl = [(140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00] ÷ (72 x Serumkreatinin in mg/dL)
  • Aspartat-Transaminase/Alanin-Transaminase (AST/ALT) ≤ 3 x ULN
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können)
  • Messbare Konzentrationen zirkulierender EBV-DNA
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen geeignete Verhütungsmethoden anwenden. WOCBP sollte eine angemessene Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 23 Wochen (30 Tage plus die Zeit, die Nivolumab/Ipilimumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Nivolumab/Ipilimumab ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) vorliegen
• Frauen dürfen nicht stillen
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden. Männer, die Nivolumab/Ipilimumab erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 31 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an die Empfängnisverhütung zu halten. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. die postmenopausal oder chirurgisch steril sind, sowie azoospermische Männer benötigen keine Empfängnisverhütung
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Jede Operation muss mehr als 28 Tage vor Beginn der Studienmedikation erfolgen und alle Operationswunden müssen vollständig verheilt sein

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich von Nebenwirkungen aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Wirkstoffen nicht erholt haben.
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Patienten sind ausgeschlossen, wenn sie aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen haben. Patienten mit Hirnmetastasen sind geeignet, wenn Metastasen behandelt wurden und es keinen Hinweis auf eine Progression durch Magnetresonanztomographie (MRT) für [das niedrigste Minimum beträgt 4 Wochen oder mehr] nach Abschluss der Behandlung und innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der IO-Verabreichung gibt . Es dürfen auch keine immunsuppressiven Dosen von systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) für mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments erforderlich sein.
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie positiv auf das Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper) getestet wurden, was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Nivolumab oder Ipilimumab zurückzuführen sind.
• Vorherige Verwendung von Anti-PD1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörpern oder anderen Arzneimitteln, die speziell auf kostimulatorische T-Zell-Checkpoint-Signalwege abzielen
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Ipilimumab das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen hat. Da nach der Behandlung der Mutter mit Nivolumab oder Ipilimumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Nivolumab oder Ipilimumab behandelt wird.
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS) getestet wurden.
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung haben. Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser nicht zu erwarten ist
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine Erkrankung haben, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine Vorgeschichte oder eine aktive interstitielle Lungenerkrankung (Pneumonitis) haben.
• Vorheriges Organ-Allotransplantat oder allogene Knochenmarktransplantation

• Allergien und Nebenwirkungen

  • Geschichte der Allergie, um Arzneimittelkomponenten zu untersuchen
  • Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper
• Gefangene oder Untertanen, die unfreiwillig inhaftiert sind
• Subjekte, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. Infektionskrankheit) Krankheit zwangsweise inhaftiert sind
• Unfähigkeit, Beschränkungen und verbotene Aktivitäten/Behandlungen in dieser Studie einzuhalten
• Probanden mit begleitenden Zweitmalignomen (außer angemessen behandeltem nicht-melanomatosem Hautkrebs, In-situ-Zervixkarzinomen, lokalisiertem Prostatakrebs oder In-situ-Brustkrebs) sind ausgeschlossen, es sei denn, eine vollständige Remission wurde mindestens 3 Jahre vor Studieneintritt erreicht und keine zusätzliche Therapie erfolgt erforderlich oder voraussichtlich erforderlich sein