Estudo de Fase 2 de Ipilimumabe e Nivolumabe no Carcinoma Nasofaríngeo

Critério de inclusão:

• Pacientes com carcinoma nasofaríngeo recorrente e/ou metastático, o que não é viável para terapia curativa.
• Os pacientes devem ter NPC confirmado histológica ou citologicamente com células tumorais positivas para RNA codificado por Epstein-Barr (EBER) e/ou títulos séricos elevados de DNA viral de EBV.
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como > 20 mm com técnicas convencionais ou como > 10 mm com tomografia helicoidal, ressonância magnética ou paquímetro por exame clínico.
• Não mais do que 1 linha de quimioterapia anterior e/ou terapia direcionada ou pacientes que não toleram a quimioterapia. Pacientes que progridem dentro de 1 ano de quimiorradiação para doença localmente avançada são permitidos no estudo.
• Idade > 21. Em Taiwan, pacientes com mais de 20 anos são elegíveis
• Expectativa de vida > 3 meses
• Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG) 0-1

• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • Glóbulos Brancos (WBC) ≥ 2000/μL
  • Neutrófilos ≥ 1500/μL
  • Plaquetas ≥ 100 x103/μL
  • Hemoglobina > 9,0 g/dL

  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x Limite Superior do Normal (LSN) ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault abaixo):

    • Feminino CrCl = [(140 - idade em anos) x peso em kg x 0,85] ÷ (72 x creatinina sérica em mg/dL)
    • CrCl masculino = [(140 - idade em anos) x peso em kg x 1,00] ÷ (72 x creatinina sérica em mg/dL)
  • Aspartato Transaminase/Alanina Transaminase (AST/ALT) ≤ 3 x LSN
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (exceto indivíduos com síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
  • Níveis mensuráveis ​​de DNA circulante do EBV
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar métodos contraceptivos apropriados. O WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 23 semanas (30 dias mais o tempo necessário para nivolumab/ipilimumab passar por cinco meias-vidas) após a última dose do medicamento experimental
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) nas 24 horas anteriores ao início de nivolumab/ipilimumab
• As mulheres não devem estar amamentando
• Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. Homens recebendo nivolumab/ipilimumab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 31 semanas após a última dose do produto sob investigação. Mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis, bem como homens azoospérmicos não requerem contracepção
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Qualquer cirurgia deve ocorrer mais de 28 dias antes do início do medicamento do estudo e todas as feridas cirúrgicas devem estar completamente cicatrizadas

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
• Os pacientes são excluídos se tiverem metástases cerebrais ativas ou metástases leptomeníngeas. Indivíduos com metástases cerebrais são elegíveis se as metástases tiverem sido tratadas e não houver evidência de progressão por imagem por ressonância magnética (MRI) por [mínimo mínimo é de 4 semanas ou mais] após a conclusão do tratamento e dentro de 28 dias antes da primeira dose de administração IO . Também não deve haver necessidade de doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (> 10 mg/dia equivalentes a prednisona) por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo.
• Os pacientes devem ser excluídos se apresentarem teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV) indicando infecção aguda ou crônica.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao nivolumab ou ipilimumab.
• Uso prévio de anticorpo anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4, ou qualquer droga especificamente direcionada a vias de ponto de verificação coestimulatório de células T
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• As mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o ipilimumabe tem potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com nivolumab ou ipilimumab, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com nivolumab ou ipilimumab.
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem histórico conhecido de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) conhecida
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Os indivíduos podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que exija apenas reposição hormonal, psoríase que não exija tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• O paciente deve ser excluído se tiver história ou doença pulmonar intersticial ativa (pneumonite).
• Aloenxerto de órgão anterior ou transplante alogênico de medula óssea

• Alergias e reações adversas a medicamentos

  • Histórico de alergia aos componentes do medicamento em estudo
  • História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
• Prisioneiros ou súditos encarcerados involuntariamente
• Sujeitos que são detidos compulsoriamente para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física (por exemplo, doença infecciosa)
• Incapacidade de cumprir as restrições e atividades/tratamentos proibidos neste estudo
• Indivíduos com segunda malignidade concomitante (exceto câncer de pele não melanomatoso adequadamente tratado, câncer cervical in situ, câncer de próstata localizado ou câncer de mama in situ) são excluídos, a menos que uma remissão completa tenha sido alcançada pelo menos 3 anos antes da entrada no estudo e nenhuma terapia adicional seja requerido ou previsto para ser requerido