Hydroksychlorochina w toczniu rumieniowatym układowym

B CELE B1 Ocena pacjentów z SLE, którzy obniżają, ale nie przerywają leczenia, czynniki HCQ związane z zaostrzeniem (znaczący wzrost aktywności choroby, rozszerzenie terapii lub hospitalizacja z powodu SLE).

B2 Określenie u pacjentów z SLE, którzy odstawili HCQ, czynników związanych z zaostrzeniem choroby (znaczący wzrost aktywności choroby, zwiększenie terapii lub hospitalizacja z powodu SLE).

B3 Aby ocenić związek czasowy między stosowaniem HCQ a toksycznością siatkówki u pacjentów z SLE i jak może to być związane z czynnikami demograficznymi i klinicznymi.

B4 Aby ocenić preferencje pacjentów z SLE dla terapii HCQ i jak preferencje są związane z czynnikami demograficznymi i klinicznymi.

B5 Aby ocenić związek czasowy między stosowaniem leków przeciwmalarycznych a innymi formami toksyczności u pacjentów z SLE i jak może to być związane z czynnikami demograficznymi i klinicznymi.

Członkowie zespołu obserwowali prospektywnie kohorty > 3700 dorosłych pacjentów z SLE (90% ekspozycji na HCQ) z zebranymi i zharmonizowanymi danymi dotyczącymi danych demograficznych i czynników klinicznych. Członkowie zespołu (Bernatsky Abrahamowicz Fortin Hazlewood) są członkami-założycielami finansowanego przez CAN-AIM CIHR zespołu Drug Safety and Effectiveness Network.

Członkowie mają historię pracy z pacjentami jako partnerzy naukowi (Bartlett Li Bernatsky Fortin Hazlewood). Powiązania badaczy z zainteresowanymi stronami, w tym partnerami badawczymi pacjentów i firmą Lupus Canada, ułatwiają tłumaczenie wiedzy.

METODY C1 Kohorty: Badacze wykorzystają istniejące dane dotyczące dorosłych pacjentów z SLE włączonych do kohort badania w Montrealu, Quebec, Halifax, Winnipeg Calgary i Toronto.

Badacze są członkami krajowych (Canadian Network for Improved Outcomes in SLE CaNIOS) i/lub międzynarodowych (Systemic Lupus International Collaborating Clinics SLICC) sieci badawczych. CaNIOS i SLICC przez dziesięciolecia pracowały nad zharmonizowanym podejściem do zbierania prospektywnego. Kohorty rejestrują niewybranych pacjentów, gdy zgłaszają się do kliniki. Podczas corocznych ocen zbierane są dane dotyczące działania narkotyków, uszkodzeń narządów, itp. C2.1 Wybór pacjentów do Celu 1: Podczas wizyt początkowych i wizyt kontrolnych sporządza się zapisy dawek HCQ pacjentów. Rozpoczynając od pierwszej wizyty z ekspozycją na HCQ, badacze określą, ilu pacjentów zarejestrowano jako otrzymujących niższą dawkę lub przerywających HCQ podczas wizyty kontrolnej. Pacjenci, u których zidentyfikowano obniżoną dawkę HCQ, utworzą podkohortę do analizy czasu do wystąpienia zdarzenia (przeżycia). Śledczy ocenią tylko pierwsze w historii obniżenie HCQ. Analiza oceni pacjentów od czasu zero (coroczna wizyta, podczas której zarejestrowano niższą dawkę HCQ) w celu oceny łącznego wyniku najwcześniejszego z a) wzrostu SLEDAI-2K o co najmniej 4 punkty i/lub b) hospitalizacji z powodu SLE i/lub c) rozszerzona terapia SLE zdefiniowana jako zwiększenie HCQ lub nowy początek lub zwiększenie dawki kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Oprócz akceptowanych minimalnych klinicznie istotnych zmian SLEDAI-2K badacze obejmują zmiany leków i hospitalizacje związane z SLE.

Pacjenci badani w Celu 1 zostaną ocenzurowani prawostronnie, jeśli HCQ zostanie całkowicie przerwane; wejdą one do analiz dla Celu 2. W przeciwnym razie pacjenci będą obserwowani aż do wyniku będącego przedmiotem zainteresowania lub zakończenia badania.

C2.3 Wybór podmiotu do Analiz Celu 2 zostanie przeprowadzony podobnie, ale czas zero rozpocznie się, gdy dana osoba przerwie HCQ. Analizy celu 1 i celu 2 prowadzone oddzielnie; pacjenci z obniżoną dawką HCQ, ale następnie przerwani będą analizowani dla Celu 1 aż do momentu odstawienia, wtedy pacjenci zostaną ocenzurowani dla Celu 1. Badani mogą wnosić dane (od momentu odstawienia HCQ) do analiz dla Celu 2 Pacjent może brać udział w analizach dla jednego lub obu celów i przyczyniać się do Celu 3. W przeciwnym razie pacjenci z cenzurą prawostronną będą obserwowani do uzyskania wyniku będącego przedmiotem zainteresowania lub zakończenia badania.

C2.3 Wybór podmiotu do Celu 3 Wynik to toksyczność siatkówkowa oceniana u pacjentów narażonych na HCQ od czasu pierwszej wizyty z ekspozycją na HCQ do czasu udokumentowania toksyczności siatkówkowej lub zakończenia badania w przypadku pacjentów bez wyniku. Narażenie na CQ (stosunkowo rzadkie narażenie na lek) jest również czynnikiem ryzyka toksyczności siatkówki, ale zasadniczo pacjenci narażeni na CQ będą mieli wcześniejszą ekspozycję na HCQ.

C3 Czynniki demograficzne i kliniczne C3.1 Ocenione zmienne obejmują wiek płci w chwili wystąpienia SLE oraz rasę/pochodzenie etniczne. Analizy dostosowane do edukacji, ponieważ edukacja może zmienić przestrzeganie zaleceń.

C3.2 Czynniki kliniczne dla analiz wieloczynnikowych obejmują dane dotyczące podstawowej aktywności choroby związanej z paleniem BMI, aktywności choroby nowotworowej i uszkodzenia nerek. Linia bazowa odnosi się do czasu zero. Uszkodzenia nerek są rejestrowane za pomocą wskaźnika uszkodzeń SLICC, który mierzy skumulowane uszkodzenia. Wyjściowa aktywność choroby mierzona za pomocą międzynarodowo wiarygodnego, zwalidowanego, szeroko stosowanego globalnego wskaźnika punktacji SLEDAI-2K. Badacze będą modelować zmienną w czasie ekspozycję na lek z podejściem stopniowym, początkowo z zastosowaniem wyjściowym, tj. obecną, ostatnią, kiedykolwiek lub całkowitą przebytą dawkę. Badacze wykorzystują wyrafinowane i nowatorskie modelowanie ważonej dawki skumulowanej, aby elastycznie przedstawiać narażenia skumulowane przez poszczególnych pacjentów do określonego punktu czasowego odpowiadającego każdemu zestawowi ryzyka do analiz czasu do wystąpienia zdarzenia. W analizie wielu zmiennych podejście pozwoli badaczom zbadać, w jaki sposób ryzyko toksyczności siatkówki może zależeć od szczegółów wcześniejszego narażenia na HCQ, w tym nie tylko całkowitej dawki skumulowanej, ale także czasowego wzorca dawek w różnym czasie w przeszłości, z różnymi wagami dla wczesnej i późniejszej ekspozycji.

C4 Ocena wyników: SLEDAI-2K i leki są rejestrowane. SLICC Damage Index zawiera pozycje dotyczące uszkodzeń siatkówki i jest aktualizowany co roku.

Opracowanie modelu C5: Badacze przeprowadzą analizy wielu zmiennych czasu do wystąpienia zdarzenia u pacjentów, u których obniżono HCQ lub przerwano leczenie. Dane dotyczące wyników są dostępne w ujęciu podłużnym podczas corocznych wizyt z faktycznymi datami dostępnymi tylko dla dodania/zwiększenia hospitalizacji z powodu kortykosteroidów lub SLE. W przypadku innych wyników badacze zajmą się danymi ocenzurowanymi w odstępach czasu, co jest znanym problemem w farmakoepidemiologii.

Modele obejmują podstawowe dane demograficzne, edukację, BMI, czas trwania SLE, uszkodzenie nerek SLEDAI-2K i leki. Uproszczone analizy przeżycia często zakładają liniowe efekty ciągłych zmiennych towarzyszących i narzucają konwencjonalne założenia dotyczące proporcjonalnego hazardu (PH); badacze wiedzą, że czynniki prognostyczne mogą mieć zależne od czasu i/lub nieliniowe skutki, które naruszają założenia. Wyjaśnią to śledczy. Metody uwzględniają możliwe zmiany współczynnika ryzyka w czasie (przekroczenie PH) i pozwalają na oszacowanie względnego ryzyka (współczynników ryzyka) oraz rzeczywistego prawdopodobieństwa wystąpienia interesującego nas zdarzenia.

Podobne podejście zostanie zastosowane dla Celu 3 w analizie czasu do zdarzenia toksyczności siatkówkowej u pacjentów narażonych na HCQ.

Ryzyka konkurencyjne występują, gdy badani mogą doświadczyć jednego lub więcej zdarzeń, które mogą konkurować z interesującym ich wynikiem i utrudniać obserwację interesującego zdarzenia lub modyfikować szanse wystąpienia zdarzenia. W analizach wrażliwości badacze wykorzystują konkurencyjne modele ryzyka, aby jednocześnie oszacować powiązania między ekspozycjami HCQ a zagrożeniami związanymi z konkurencyjnymi zdarzeniami.

D OBLICZENIA MOCY/PRÓBKI D1 Obliczenia mocy dla modeli wielowymiarowych Połączone kohorty obejmują ponad 3300 pacjentów, którzy byli narażeni na HCQ. Pacjenci mieli obniżenie dawki o 45% lub odstawienie HCQ podczas obserwacji. Obliczenia mocy są oparte na dostępnych danych sugerujących, że u 45%-60% pacjentów z SLE może wystąpić zaostrzenie w ciągu dziesięciu lat obserwacji.

Dla wyjściowego SLEDAI-2K, przy założeniu, że 35% pacjentów uzyskało mniej niż 3 badaczy, miałoby 90% mocy do wykrycia nieskorygowanego HR 1,30 i skorygowanego HR 1,37 dla zmiennej. Zakładając, że 20% pacjentów ma uszkodzenie nerek, badacze będą mieli 90% mocy do wykrycia nieskorygowanego HR 1,37 i skorygowanego HR 1,45 dla zmiennej.

Działania E KNOWLEDGE TRANSLATION opierają się na historii partnerstw między badaczami i użytkownikami wiedzy kierowanej przez dr Lindę Li Canada Research Chair w Patient-Oriented KT i dyrektora programu badań nad translacją wiedzy w UBC Arthritis Research Center of Canada.

Zintegrowana propozycja KT E1 opracowana w ramach konsultacji z pacjentami z Lupus Canada Kanadyjski Sojusz Pacjentów z Zapaleniem Stawów (CAPA) i Singer Family Fund for Lupus Research. Wendy Singer (dostarczanie wiedzy fachowej w zakresie rozpowszechniania informacji zdrowotnych i zapewnia wgląd w pacjenta z SLE, który został dotknięty toksycznością siatkówki wywołaną przez HCQ) będzie pomagać w opracowywaniu narzędzi edukacyjnych. Co-PI dr Bartlett od ponad dekady współpracuje z partnerami pacjentów za pośrednictwem OMERACT (pomiar wyników w reumatologii) i innych organizacji, aby pomóc w rozpowszechnianiu wyników wśród społeczności pacjentów.

Rozpowszechnianie E2 za pośrednictwem MyLupusGuide: Dane dotyczące HCQ z bieżącego badania zostaną włączone do internetowego narzędzia do zarządzania zdrowiem skoncentrowanego na pacjencie MyLupusGuide, opracowanego przez dr Fortina we współpracy z Jack Digital Productions CaNIOS Lupus Canada. Walidacja rozwoju/rozpowszechnianie aktualnej wersji finansowane z dotacji operacyjnych i rozpowszechniania CIHR.

E3 Klinicyści i grupy zawodowe: Dr Bernatsky jest członkiem Komitetu Terapeutycznego CRA, który doradza CRA w zakresie polityk związanych z używaniem leków w chorobach reumatycznych. Grupa monitoruje informacje o zdarzeniach niepożądanych związanych z lekami stosowanymi w reumatologii, w tym HCQ. Badacze zgłaszają abstrakty na zjazdy naukowe (American College of Rheumatology, European League Against Rheumatism, spotkanie CRA). Badacze będą szukać informacji zwrotnych na temat wykonalności/podejścia do zintegrowania MyLupusGuide jako złotego standardu dla narzędzia edukacji pacjentów dotyczącego HCQ.

E4 Informowanie o przyszłych wytycznych: Członek zespołu, dr S. Keeling, opracował już kanadyjskie wytyczne opieki nad SLE (sfinansowane przez CIHR i zatwierdzone przez CRA i CaNIOS). W 2019 r., ponownie na zlecenie tych grup, dr Keeling stanie na czele wytycznych dotyczących terapii SLE.

Interesariusze Agencji Zdrowia E5: Śledczy mają powiązania z Siecią ds. Bezpieczeństwa i Skuteczności Leków (DSEN), Health Canada's Marketed Health Product Directorate i Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). dr. Abrahamowicz i Bernatsky są współkierownikami zespołu finansowanego przez DSEN.