Hidroxicloroquina en el lupus eritematoso sistémico

B OBJETIVOS B1 Evaluar en pacientes con LES que reducen pero no suspenden el HCQ los factores asociados con el brote (aumento significativo de la actividad de la enfermedad, aumento de la terapia u hospitalización por LES).

B2 Determinar en pacientes con LES que suspenden HCQ factores asociados a brote (aumento significativo de la actividad de la enfermedad, aumento de la terapia u hospitalización por LES).

B3 Evaluar la relación temporal entre el uso de HCQ y la toxicidad retiniana en pacientes con LES y cómo esto puede estar asociado con factores demográficos y clínicos.

B4 Evaluar las preferencias de los pacientes con LES para la terapia con HCQ y cómo las preferencias se asocian con factores demográficos y clínicos.

B5 Evaluar la relación temporal entre el uso de antipalúdicos y otras formas de toxicidad en pacientes con LES y cómo esto puede estar asociado con factores demográficos y clínicos.

Los miembros del equipo han seguido prospectivamente cohortes > 3700 pacientes adultos con LES (90 % expuestos a HCQ) con datos recopilados y armonizados sobre factores clínicos y demográficos. Los miembros del equipo (Bernatsky Abrahamowicz Fortin Hazlewood) son miembros fundadores del equipo de la Red de Eficacia y Seguridad de Medicamentos financiado por CAN-AIM CIHR.

Los miembros tienen un historial de trabajo con pacientes como socios de investigación (Bartlett Li Bernatsky Fortin Hazlewood). Los vínculos de los investigadores con las partes interesadas, incluidos los socios de investigación de pacientes, y Lupus Canada facilita la traducción del conocimiento.

MÉTODOS Cohortes C1: Los investigadores utilizarán los datos existentes sobre pacientes adultos con LES inscritos en cohortes de estudio en Montreal, Quebec, Halifax, Winnipeg, Calgary y Toronto.

Los investigadores son miembros de redes de investigación nacionales (Canadian Network for Improved Outcomes in SLE CaNIOS) y/o internacionales (Systemic Lupus International Collaborating Clinics SLICC). CaNIOS y SLICC han trabajado durante décadas en un enfoque armonizado para la recolección prospectiva. Las cohortes inscriben a pacientes no seleccionados cuando se presentan en la clínica. En las evaluaciones anuales, se recopilan datos sobre medicamentos, actividad de la enfermedad, daño orgánico, etc. C2.1 Selección de pacientes para el Objetivo 1: En las visitas de referencia y de seguimiento, se realizan registros de las dosis de HCQ del paciente. Comenzando con la primera visita con exposición a HCQ, los investigadores determinarán cuántos pacientes se registran como que recibieron dosis más bajas o suspendieron HCQ en la visita de seguimiento. Los pacientes identificados con una dosis reducida de HCQ formarán una subcohorte para los análisis de tiempo hasta el evento (supervivencia). Los investigadores evaluarán solo la primera reducción de HCQ. El análisis evaluará a los pacientes desde el tiempo cero (visita anual en la que se registró la dosis más baja de HCQ) para evaluar el resultado combinado de a) aumento en SLEDAI-2K de al menos 4 puntos y/o b) hospitalización por LES y/o c) terapia aumentada de SLE definida como aumento en HCQ o nuevo comienzo o aumento en corticosteroides u otro inmunosupresor. Además de los cambios SLEDAI-2K clínicamente significativos mínimos aceptados, los investigadores incluyen cambios de medicamentos y hospitalizaciones relacionadas con el LES.

Los pacientes estudiados en el Objetivo 1 serán censurados por la derecha si HCQ se suspende por completo; estos entrarán en análisis para el Objetivo 2. De lo contrario, se seguirá a los pacientes hasta el resultado de interés o el final del estudio.

C2.3 La selección de sujetos para los Análisis del Objetivo 2 se realizará de manera similar, pero el tiempo cero comenzará cuando el individuo interrumpa el HCQ. Análisis de los objetivos 1 y 2 realizados por separado; los pacientes a los que se les redujo la dosis de HCQ pero luego lo discontinuaron estarán en análisis para el Objetivo 1 hasta el punto de interrupción, luego los pacientes serán censurados por la derecha para el Objetivo 1. Los sujetos pueden contribuir con datos (desde el punto de interrupción de HCQ) a los análisis para el Objetivo 2 El paciente puede contribuir a los análisis para uno o ambos objetivos y contribuir al Objetivo 3. Si no se censura a la derecha, se seguirá a los pacientes hasta el resultado de interés o el final del estudio.

C2.3 La selección de sujetos para el Resultado del Objetivo 3 es la toxicidad retiniana evaluada en pacientes expuestos a HCQ desde el momento de la primera visita con exposición a HCQ hasta el momento de la documentación de toxicidad retiniana o el final del estudio para pacientes sin resultado. La exposición a CQ (exposición a fármacos relativamente poco común) también es un factor de riesgo de toxicidad retiniana, pero esencialmente los pacientes expuestos a CQ tendrán una exposición previa a HCQ.

C3 Factores demográficos y clínicos C3.1 Las variables evaluadas incluyen sexo, edad al inicio del LES y raza/etnicidad. Los análisis se ajustaron a la educación, ya que la educación puede alterar la adherencia.

C3.2 Los factores clínicos para los análisis multivariables incluyen datos de malignidad de la actividad de la enfermedad basal del IMC de tabaquismo y daño renal. La línea de base se refiere al tiempo cero. El daño renal se captura con el índice de daño SLICC que mide el daño acumulado. Actividad basal de la enfermedad medida por el índice de puntuación global SLEDAI-2K confiable, validado y ampliamente utilizado, utilizado internacionalmente. Los investigadores modelarán las exposiciones al fármaco variables en el tiempo con un enfoque escalonado inicialmente con el uso basal, es decir, la dosis actual, reciente, alguna vez o pasada total. Los investigadores utilizan modelos de dosis acumulada ponderada sofisticados y novedosos para representar de manera flexible las exposiciones acumuladas por sujetos individuales hasta un punto de tiempo determinado correspondiente a cada riesgo establecido para los análisis de tiempo hasta el evento. En el enfoque de análisis multivariable, los investigadores podrán explorar cómo el riesgo de toxicidad retiniana puede depender de los detalles de la exposición anterior a HCQ, incluida no solo la dosis acumulada total, sino también el patrón temporal de las dosis en varios momentos del pasado con ponderaciones diferenciales para las exposiciones tempranas frente a las posteriores.

C4 Evaluación de resultados: se registran SLEDAI-2K y fármacos. El índice de daños de SLICC tiene elementos para daños en la retina y se actualiza anualmente.

Desarrollo del modelo C5: los investigadores realizarán análisis multivariables de tiempo hasta el evento en pacientes que reduzcan o interrumpan el HCQ. Los datos de los resultados están disponibles longitudinalmente en la visita anual y las fechas reales solo están disponibles para la adición/aumento de la hospitalización con corticosteroides o LES. Para otros resultados, los investigadores se ocuparán de los datos censurados por intervalos, un tema familiar en farmacoepidemiología.

Los modelos incluyen educación demográfica inicial, IMC, duración del LES, SLEDAI-2K, daño renal y medicamentos. Los análisis de supervivencia simplistas a menudo asumen efectos lineales de covariables continuas e imponen suposiciones de riesgos proporcionales (PH) convencionales; Los investigadores saben que los factores pronósticos pueden tener efectos dependientes del tiempo y/o no lineales que violan las suposiciones. Los investigadores darán cuenta de esto. Los métodos tienen en cuenta los posibles cambios en la tasa de riesgo a lo largo del tiempo (violación del PH) y permiten la estimación de los riesgos relativos (tasas de riesgo) y las probabilidades reales de que ocurra un evento de interés.

Se utilizará un enfoque similar para el Objetivo 3 en los análisis de tiempo hasta el evento de toxicidad retiniana en pacientes expuestos a HCQ.

Los riesgos competitivos ocurren cuando los sujetos pueden experimentar uno o más eventos que pueden competir con el resultado de interés y dificultar la observación del evento de interés o modificar las posibilidades de que ocurra el evento. En los análisis de sensibilidad, los investigadores utilizan modelos de riesgos competitivos para estimar simultáneamente las asociaciones entre las exposiciones a HCQ y los peligros del evento competitivo.

CÁLCULOS DE POTENCIA/MUESTRAS D1 Cálculos de potencia para modelos multivariados Las cohortes combinadas incluyen más de 3300 pacientes expuestos a HCQ. Los pacientes tuvieron una reducción de la dosis del 45% o la interrupción de HCQ durante su seguimiento. Los cálculos de potencia se basan en los datos disponibles que sugieren que entre el 45 % y el 60 % de los pacientes con LES pueden reaparecer durante diez años de seguimiento.

Para el SLEDAI-2K inicial, asumiendo que el 35 % de los pacientes obtienen una puntuación inferior a 3, los investigadores tendrían un poder del 90 % para detectar un HR no ajustado de 1,30 y un HR ajustado de 1,37 para la variable. Suponiendo que el 20 % de los pacientes tienen daño renal, los investigadores tendrán un poder del 90 % para detectar un HR no ajustado de 1,37 y un HR ajustado de 1,45 para la variable.

Las actividades de E KNOWLEDGE TRANSLATION se basan en el historial de asociaciones entre investigadores y usuarios de conocimientos dirigidos por la Dra. Linda Li, presidenta de investigación de Canadá en KT orientada al paciente y directora del programa de investigación de traducción de conocimientos en el Centro de Investigación de Artritis de UBC de Canadá.

E1 Propuesta de KT integrada desarrollada en consulta de pacientes con Lupus Canadá Alianza Canadiense de Pacientes con Artritis (CAPA) y Singer Family Fund for Lupus Research. Wendy Singer (que brinda experiencia en la difusión de información de salud y brinda información sobre el paciente con LES que se ha visto afectado por la toxicidad retiniana inducida por HCQ) ayudará con el desarrollo de herramientas educativas. El Co-PI Dr. Bartlett tiene más de una década de trabajo con socios de pacientes a través de OMERACT (Medidas de resultado en reumatología) y otras organizaciones para ayudar a difundir los hallazgos en las comunidades de pacientes.

Difusión de E2 a través de MyLupusGuide: los datos sobre HCQ del estudio actual se incorporarán a la herramienta de gestión de la salud centrada en el paciente basada en la web MyLupusGuide desarrollada por el Dr. Fortin en asociación con Jack Digital Productions CaNIOS Lupus Canada. Validación/difusión del desarrollo de la versión actual financiada por subvenciones de funcionamiento y difusión de CIHR.

E3 Clínicos y grupos profesionales: el Dr. Bernatsky es miembro del Comité Terapéutico de la CRA que asesora a la CRA sobre políticas relacionadas con el uso de medicamentos para enfermedades reumáticas. El grupo monitorea la información sobre los eventos adversos relacionados con los medicamentos utilizados en reumatología, incluido el HCQ. Los investigadores envían resúmenes a reuniones científicas (Colegio Americano de Reumatología, Liga Europea contra el Reumatismo, reunión de la CRA). Los investigadores buscarán comentarios sobre la viabilidad/los enfoques para integrar MyLupusGuide como herramienta de referencia para la educación del paciente en relación con HCQ.

E4 Informar las pautas futuras: el Dr. S. Keeling, miembro del equipo, ya elaboró ​​pautas canadienses para el cuidado del LES (financiadas por CIHR y respaldadas por CRA y CaNIOS) . En 2019, nuevamente por mandato de estos grupos, el Dr. Keeling encabezará las pautas para las terapias del LES.

E5 Partes interesadas de la agencia de salud: los investigadores tienen conexiones Red de Seguridad y Efectividad de Medicamentos (DSEN) Health Canada's Marketed Health Product Directorate y Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Dres. Abrahamowicz y Bernatsky son co-líderes del equipo financiado por DSEN.