Гидроксихлорохин при системной красной волчанке

B ЦЕЛИ B1 Оценить пациентов с СКВ, у которых снижаются, но не прекращаются факторы HCQ, связанные с обострением (значительное усиление активности заболевания, усиление терапии или госпитализация по поводу СКВ).

B2 Для определения у пациентов с СКВ, прекративших лечение HCQ, факторы, связанные с обострением (значительное усиление активности заболевания, усиление терапии или госпитализация по поводу СКВ).

B3 Оценить временную взаимосвязь между использованием гидроксихлорохина и ретинальной токсичностью у пациентов с СКВ и то, как это может быть связано с демографическими и клиническими факторами.

B4 Оценить предпочтения пациентов с СКВ в отношении терапии HCQ и то, как предпочтения связаны с демографическими и клиническими факторами.

B5 Оценить временную взаимосвязь между применением противомалярийных препаратов и другими формами токсичности у пациентов с СКВ и то, как это может быть связано с демографическими и клиническими факторами.

Члены группы проспективно наблюдали за когортами > 3700 взрослых пациентов с СКВ (90% подвергались воздействию гидроксихлорохина) со сбором и согласованием данных о демографических и клинических факторах. Члены команды (Бернацкий Абрахамович Фортин Хазлвуд) являются членами-основателями группы Сети по безопасности и эффективности лекарственных средств, финансируемой CAN-AIM CIHR.

Члены имеют опыт работы с пациентами в качестве партнеров по исследованиям (Бартлетт Ли Бернатски, Фортин Хазлвуд). Связи исследователей с заинтересованными сторонами, включая партнеров по исследованиям пациентов и Lupus Canada, облегчают передачу знаний.

МЕТОДЫ Когорты C1. Исследователи будут использовать существующие данные о взрослых пациентах с СКВ, включенных в когорты исследования в Монреале, Квебеке, Галифаксе, Виннипеге, Калгари и Торонто.

Исследователи являются членами национальных (Canadian Network for Improvement Outcomes in SLE CaNIOS) и/или международных (Systemic Lupus International Collaborating Clinics SLICC) исследовательских сетей. CaNIOS и SLICC десятилетиями работали над согласованным подходом к проспективно собранным данным. Когорты включают невыбранных пациентов, когда они обращаются в клинику. При ежегодных оценках собираются данные о лекарственной активности, поражении органов и т. д. C2.1 Отбор пациентов для Цели 1: При исходных и последующих визитах регистрируются дозы HCQ пациентов. Начиная с первого визита с исследователями воздействия HCQ, будет определено, сколько пациентов зарегистрированы как получающие более низкую дозу или прекратившие прием HCQ при последующем посещении. Пациенты, у которых была выявлена ​​сниженная доза HCQ, будут формировать подгруппу для анализа времени до события (выживаемости). Исследователи будут оценивать только первое в истории снижение HCQ. Анализ будет оценивать пациентов с нулевого времени (ежегодное посещение, при котором была зарегистрирована более низкая доза HCQ) для оценки комбинированного исхода самого раннего из а) увеличения SLEDAI-2K не менее чем на 4 балла и/или б) госпитализации по поводу СКВ и/или в) расширенная терапия СКВ, определяемая как увеличение HCQ или новое начало или увеличение кортикостероидов или других иммунодепрессантов. В дополнение к принятым минимальным клинически значимым изменениям SLEDAI-2K исследователи включают изменения лекарств и госпитализации, связанные с СКВ.

Пациенты, участвовавшие в Задаче 1, будут подвергаться цензуре справа, если прием HCQ будет полностью прекращен; они будут включены в анализ для Цели 2. В противном случае пациенты будут находиться под наблюдением до получения интересующего результата или окончания исследования.

C2.3 Отбор субъектов для Цели 2 Анализы будут проводиться аналогичным образом, но нулевой момент времени начнется, когда человек прекратит прием HCQ. Объективные анализы 1 и 2 проводились отдельно; пациенты, у которых доза HCQ была снижена, но затем прекращено, будут участвовать в анализе для Цели 1 до момента прекращения, после чего пациенты будут подвергаться правильной цензуре для Цели 1. Субъекты могут вносить данные (с момента прекращения приема HCQ) в анализы для Цели 2. , Пациент может внести свой вклад в анализ для одной или обеих целей и внести свой вклад в цель 3. Если не будет проведена правильная цензура, пациенты будут наблюдаться до получения интересующего результата или окончания исследования.

C2.3 Отбор субъектов для Цели 3. Результатом является оценка токсичности сетчатки у пациентов, подвергшихся воздействию HCQ, с момента первого визита с воздействием HCQ до момента документирования токсичности сетчатки или окончания исследования для пациентов без исхода. Воздействие CQ (относительно редкое воздействие лекарств) также является фактором риска токсичности сетчатки, но, по сути, пациенты, подвергшиеся воздействию CQ, ранее подвергались воздействию HCQ.

C3 Демографические и клинические факторы C3.1 Оцениваемые переменные включают пол, возраст на момент начала СКВ и расовую/этническую принадлежность. Анализы скорректированы с учетом образования, поскольку образование может изменить приверженность лечению.

C3.2 Клинические факторы для многопараметрического анализа включают курение, исходный ИМТ, данные об активности заболевания, злокачественности и поражении почек. Базовый уровень относится к нулевому времени. Повреждение почек фиксируется индексом повреждения SLICC, измеряющим накопленное повреждение. Базовая активность заболевания измеряется с помощью надежного валидированного широко используемого глобального оценочного индекса SLEDAI-2K, используемого на международном уровне. Исследователи используют сложное и новое моделирование взвешенной кумулятивной дозы для гибкого представления облучения, накопленного отдельными субъектами до заданного момента времени, соответствующего каждому риску, установленному для анализа времени до события. Многопараметрический подход позволит исследователям изучить, как риск токсичности сетчатки может зависеть от деталей прошлого воздействия HCQ, включая не только общую кумулятивную дозу, но и временной характер доз в разное время в прошлом с разным весом для раннего и более позднего воздействия.

C4 Оценка результатов: SLEDAI-2K и препараты зарегистрированы. SLICC Damage Index содержит пункт о повреждении сетчатки и обновляется ежегодно.

Разработка модели C5. Исследователи проведут многопараметрический анализ времени до события у пациентов, которые снижают или прекращают прием HCQ. Данные об исходах доступны при ежегодном посещении, а фактические даты доступны только для добавления/увеличения дозы кортикостероидов или госпитализации при СКВ. Для других исходов исследователи будут иметь дело с цензурированными интервалами данных, знакомой в фармакоэпидемиологии.

Модели включают исходное демографическое образование, ИМТ, СКВ, продолжительность, SLEDAI-2K, повреждение почек и лекарства. Упрощенный анализ выживаемости часто предполагает линейные эффекты непрерывных ковариат и налагает обычные предположения о пропорциональных рисках (PH); исследователи знают, что прогностические факторы могут иметь зависящие от времени и/или нелинейные эффекты, нарушающие предположения. Следователи ответят за это. Методы учитывают возможные изменения коэффициента опасности с течением времени (нарушение PH) и позволяют оценить относительные риски (коэффициенты опасности) и фактическую вероятность наступления интересующего события.

Аналогичный подход будет использоваться для цели 3 при анализе времени до события токсичности сетчатки у пациентов, подвергшихся воздействию HCQ.

Конкурирующие риски возникают, когда субъекты могут столкнуться с одним или несколькими событиями, которые могут конкурировать с интересующим исходом и препятствовать наблюдению за интересующим событием или изменять шансы возникновения события. При анализе чувствительности исследователи используют модели конкурирующих рисков для одновременной оценки связи между воздействием HCQ и опасностями конкурирующего события.

D РАСЧЕТЫ МОЩНОСТИ/ОБРАЗЦА D1 Расчеты мощности для многомерных моделей Объединенные когорты включают более 3300 пациентов, подвергшихся воздействию HCQ. Пациенты имели снижение дозы 45% или прекращение HCQ во время их последующего наблюдения. Расчеты мощности основаны на имеющихся данных, предполагающих, что у 45-60% пациентов с СКВ может развиться обострение в течение десяти лет наблюдения.

Для исходного уровня SLEDAI-2K, предполагая, что 35% пациентов набрали менее 3 баллов, исследователи имели бы 90%-ную мощность для обнаружения нескорректированного HR 1,30 и скорректированного HR 1,37 для переменной. Предполагая, что у 20 % пациентов имеется повреждение почек, исследователи будут иметь 90 % мощности для определения нескорректированного HR, равного 1,37, и скорректированного HR, равного 1,45, для переменной.

Деятельность E KNOWLEDGE TRANSLATION опирается на историю партнерских отношений между исследователями и пользователями знаний под руководством доктора Линды Ли Канады, заведующей кафедрой исследований, ориентированной на пациентов, и директором Исследовательской программы по трансляции знаний в Канадском исследовательском центре артрита Университета Британской Колумбии.

E1 Интегрированное предложение KT разработано в ходе консультаций с пациентами из Канады, больными волчанкой, Канадским альянсом пациентов с артритом (CAPA) и Фондом семьи Сингер для исследования волчанки. Wendy Singer (предоставляет экспертную информацию по распространению информации о здоровье и дает представление о пациенте с СКВ, который пострадал от индуцированной HCQ токсичности сетчатки) будет помогать в разработке образовательных инструментов. Со-PI д-р Бартлетт уже более десяти лет работает с партнерами-пациентами через OMERACT (Измерение результатов в ревматологии) и другие организации, помогая распространять результаты среди пациентов.

Распространение E2 через MyLupusGuide: данные о HCQ из текущего исследования будут включены в веб-инструмент управления здоровьем MyLupusGuide, ориентированный на пациента, разработанный доктором Фортином в сотрудничестве с Jack Digital Productions CaNIOS Lupus Canada. Проверка разработки/распространение текущей версии финансируется за счет грантов CIHR на операционную деятельность и распространение.

E3 Клиницисты и профессиональные группы: д-р Бернацкий является членом Терапевтического комитета CRA, который консультирует CRA по политике, связанной с использованием лекарств при ревматических заболеваниях. Группа отслеживает информацию о нежелательных явлениях, связанных с препаратами, используемыми в ревматологии, включая HCQ. Исследователи представляют тезисы на научные собрания (Американский колледж ревматологии, Европейская лига против ревматизма, собрание CRA). Исследователи будут запрашивать отзывы о возможности/подходах к интеграции MyLupusGuide в качестве золотого стандарта для инструмента обучения пациентов в отношении HCQ.

E4 Информирование будущих руководств: член группы доктор С. Килинг уже подготовил канадские руководства по лечению СКВ (финансируемые CIHR и одобренные CRA и CaNIOS). В 2019 году, снова по поручению этих групп, доктор Килинг возглавит рекомендации по терапии СКВ.

E5 Заинтересованные стороны агентства здравоохранения: у исследователей есть связи Сеть по безопасности и эффективности лекарственных средств (DSEN), Управление по продаже медицинских товаров Министерства здравоохранения Канады и Канадское агентство по лекарственным средствам и технологиям в области здравоохранения (CADTH). доктора Абрахамович и Бернацкий являются соруководителями команды, финансируемой DSEN.