Hydroksiklorokiini systeemisessä lupus erythematosuksessa

B TAVOITTEET B1 Arvioida SLE-potilaita, jotka alentavat, mutta eivät lopeta HCQ-tekijöitä, jotka liittyvät pahenemiseen (merkittävä sairauden aktiivisuuden lisääntyminen, hoidon tehostaminen tai sairaalahoito SLE:n vuoksi).

B2 Selvitetään SLE-potilailla, jotka lopettavat HCQ-tekijät, jotka liittyvät pahenemiseen (merkittävä sairauden aktiivisuuden lisääntyminen, hoidon tehostaminen tai sairaalahoito SLE:n vuoksi).

B3 Arvioida ajallista suhdetta HCQ:n käytön ja verkkokalvon toksisuuden välillä SLE-potilailla ja miten tämä voi liittyä demografisiin ja kliinisiin tekijöihin.

B4 Arvioida SLE-potilaiden mieltymyksiä HCQ-hoitoon ja sitä, miten mieltymykset liittyvät demografisiin ja kliinisiin tekijöihin.

B5 Arvioida ajallista suhdetta malarialääkkeiden käytön ja muiden toksisuuden muotojen välillä SLE-potilailla ja miten tämä voi liittyä demografisiin ja kliinisiin tekijöihin.

Tiimin jäsenet ovat seuranneet kohortteja, joissa on > 3700 aikuista SLE-potilasta (90 % HCQ:sta altistuneita) kerättyjen ja yhdenmukaistettujen demografisten ja kliinisten tekijöiden tiedoilla. Tiimin jäsenet (Bernatsky Abrahamowicz Fortin Hazlewood) ovat CAN-AIM CIHR:n rahoittaman Drug Safety and Effectiveness Network -ryhmän perustajajäseniä.

Jäsenet ovat työskennelleet potilaiden kanssa tutkimuskumppaneina (Bartlett Li Bernatsky Fortin Hazlewood). Tutkijoiden siteet sidosryhmiin, kuten potilastutkimuskumppaneihin ja Lupus Canadaan, helpottavat tiedon kääntämistä.

MENETELMÄT C1 Kohortit: Tutkijat käyttävät olemassa olevia tietoja aikuisista SLE-potilaista, jotka on otettu tutkimusryhmiin Montreal Quebec Halifax Winnipeg Calgaryssa ja Torontossa.

Tutkijat ovat jäseniä kansallisissa (Canadian Network for Improved Outcomes in SLE CaNIOS) ja/tai kansainvälisessä (Systemic Lupus International Collaborating Clinics SLICC) tutkimusverkostossa. CaNIOS ja SLICC ovat työskennelleet vuosikymmeniä yhdenmukaisen lähestymistavan eteen prospektiiviseen keräykseen. Kohortit rekisteröivät valitsemattomia potilaita, kun he saapuvat klinikalle. Vuosittaisissa arvioinneissa kerätään tietoja lääkesairaustoiminnan elinvaurioista jne. C2.1 Potilasvalinta tavoitteen 1 osalta: Potilaan HCQ-annoksista tehdään lähtö- ja seurantakäynneillä kirjaa. Alkaen ensimmäisestä käynnistä HCQ-altistuksen tutkijat määrittävät, kuinka monta potilasta kirjataan saavaksi pienempää annosta tai keskeyttävän HCQ:n seurantakäynnillä. Potilaat, joilla on alentunut HCQ-annos, muodostavat alakohortin tapahtumaan kuluvan ajan (eloonjäämisen) analyyseja varten. Tutkijat arvioivat vain ensimmäistä kertaa HCQ:n alentamisen. Analyysi arvioi potilaat nollahetkestä (vuotuinen käynti, jossa kirjattiin pienempi HCQ-annos) ja arvioi yhteistuloksen aikaisintaan seuraavista: a) SLEDAI-2K:n lisääntyminen vähintään 4 pisteellä ja/tai b) sairaalahoito SLE:n vuoksi ja/tai c) lisätty SLE-hoito, joka määritellään HCQ:n nousuna tai uudella aloituksella tai kortikosteroidien tai muiden immunosuppressanttien lisäämisellä. Hyväksyttyjen minimaalisten kliinisesti merkittävien SLEDAI-2K-muutosten tutkijoihin kuuluvat lääkemuutokset ja SLE:hen liittyvät sairaalahoidot.

Tavoitteessa 1 tutkitut potilaat sensuroidaan oikein, jos HCQ lopetetaan kokonaan; nämä osallistuvat tavoitteen 2 analyyseihin. Muussa tapauksessa potilaita seurataan kiinnostavaan tulokseen tai tutkimuksen loppuun asti.

C2.3 Aiheen valinta tavoitteelle 2 Analyysit suoritetaan samalla tavalla, mutta aika nolla alkaa, kun henkilö lopettaa HCQ:n. Tavoitteen 1 ja 2 analyysit suoritettu erikseen; potilaat, joiden HCQ-annosta on pienennetty, mutta sen jälkeen lopetettu, ovat tavoitteen 1 analyyseissä hoidon lopettamiseen asti, jolloin potilaat sensuroidaan oikein tavoitteen 1 osalta. Koehenkilöt voivat toimittaa tietoja (HCQ:n lopettamisesta lähtien) tavoitteen 2 analyyseihin Potilas voi osallistua toisen tai molempien tavoitteiden analyyseihin ja osallistua tavoitteen 3 saavuttamiseen. Jos ei, potilaita seurataan sensuroituja potilaita kiinnostavaan tulokseen tai tutkimuksen loppuun asti.

C2.3 Kohteen valinta tavoitteelle 3 Tulos on verkkokalvon toksisuus, joka on arvioitu HCQ:lle altistuneilla potilailla ensimmäisestä HCQ-altistuksen käynnistä verkkokalvon toksisuutta koskevien asiakirjojen dokumentointiin tai tutkimuksen loppuun asti potilailla, joilla ei ole tulosta. Altistuminen CQ:lle (suhteellisen harvinainen lääkealtistus) on myös verkkokalvon toksisuuden riskitekijä, mutta pääasiassa CQ:lle altistuneet potilaat altistuvat aiempaa HCQ:lle.

C3 Demografiset ja kliiniset tekijät C3.1 Arvioituja muuttujia ovat sukupuoli-ikä SLE:n alkaessa ja rotu/etninen alkuperä. Analyysit on mukautettu koulutukseen, koska koulutus voi muuttaa sitoutumista.

C3.2 Kliiniset tekijät monimuuttujaanalyyseissä sisältävät tupakoinnin BMI:n perustason sairauden aktiivisuuden maligniteettitiedot ja munuaisvauriot. Perustaso viittaa aikaan nolla. Munuaisvauriot mitataan SLICC-vaurioindeksillä, joka mittaa kertyneitä vaurioita. Taudin perustason aktiivisuus mitataan kansainvälisesti käytetyllä SLEDAI-2K luotettavalla validoidulla laajalti käytetyllä globaalilla pistemääräindeksillä. Tutkijat mallintavat ajassa vaihtelevia lääkealtistuksia tehostetulla lähestymistavalla aluksi peruskäytöllä eli nykyisellä, äskettäisellä, koskaan tai aiemmalla kokonaisannoksella. Tutkijat käyttävät pitkälle kehitettyä ja uutta painotettua kumulatiivista annosmallinnusta edustaakseen joustavasti yksittäisten koehenkilöiden keräämiä altistuksia tiettyyn ajankohtaan asti, joka vastaa kutakin aika-tapahtumaanalyyseille asetettua riskiä. Monimuuttuja-analyyseissä lähestymistapa antaa tutkijoille mahdollisuuden tutkia, kuinka verkkokalvon toksisuuden riski voi riippua aiemman HCQ-altistuksen yksityiskohdista, mukaan lukien kumulatiivisen kokonaisannoksen lisäksi myös annosten ajallinen malli eri aikoina menneisyydessä eri painoilla varhaiselle ja myöhemmälle altistukselle.

C4 Tuloksen arviointi: SLEDAI-2K ja lääkkeet kirjataan. SLICC Damage Index sisältää verkkokalvovaurion, ja se päivitetään vuosittain.

C5-mallin kehittäminen: Tutkijat tekevät monimuuttuja-analyysejä tapahtumaan kuluvasta ajasta potilaille, jotka alentavat tai lopettavat HCQ:n. Tuloksia koskevat tiedot ovat saatavilla pitkittäissuuntaisesti vuosittaisen käynnin yhteydessä, ja todelliset päivämäärät ovat saatavilla vain kortikosteroidi- tai SLE-sairaalahoidon lisäystä/lisäämistä varten. Muiden tulosten osalta tutkijat käsittelevät aikavälein sensuroitua dataa, joka on tuttu farmakoepidemiologiasta.

Mallit sisältävät perustason demografisen koulutuksen BMI SLE:n kesto SLEDAI-2K munuaisvauriot ja lääkkeet. Yksinkertaiset selviytymisanalyysit olettavat usein jatkuvien kovariaattien lineaarisia vaikutuksia ja edellyttävät tavanomaisia ​​suhteellisia riskejä (PH) oletuksia; tutkijat tietävät, että prognostisilla tekijöillä voi olla ajasta riippuvaisia ​​ja/tai epälineaarisia vaikutuksia, jotka rikkovat olettamuksia. Tutkijat selvittävät tästä. Menetelmät ottavat huomioon mahdolliset vaarasuhteen muutokset ajan myötä (PH:n rikkominen) ja mahdollistavat suhteellisten riskien (vaarasuhteiden) ja todellisten todennäköisyyksien arvioimisen kiinnostavan tapahtuman toteutumiselle.

Samanlaista lähestymistapaa käytetään tavoitteessa 3 verkkokalvon toksisuuden aika-tapahtumaanalyyseissä potilailla, jotka ovat altistuneet HCQ:lle.

Kilpailevia riskejä esiintyy, kun koehenkilöt voivat kokea yhden tai useamman tapahtuman, joka voi kilpailla kiinnostavan tuloksen kanssa ja estää kiinnostavan tapahtuman havainnoinnin tai muuttaa tapahtuman mahdollisuuksia. Herkkyysanalyyseissä tutkijat käyttävät kilpailevia riskimalleja samanaikaisesti arvioidakseen HCQ-altistuksen ja kilpailevan tapahtuman vaarojen välisiä yhteyksiä.

D TEHO/NÄYTTELASKUNTA D1 Teholaskelmat monimuuttujamalleille Yhdistetyt kohortit sisältävät yli 3300 potilasta, jotka ovat altistuneet HCQ:lle. Potilaiden annosta on pienennetty 45 % tai HCQ-hoito on keskeytetty seurantansa aikana. Teholaskelmat perustuvat saatavilla oleviin tietoihin, jotka viittaavat siihen, että 45–60 % SLE-potilaista voi pahentua kymmenen vuoden seurannan aikana.

SLEDAI-2K:n lähtötasolla olettaen, että 35 %:lla potilaista alle 3 tutkijaa on 90 %:n kyky havaita säätämätön syke 1,30 ja säädettävä syke 1,37 muuttujan osalta. Olettaen, että 20 prosentilla potilaista on munuaisvaurioita, tutkijoilla on 90 prosentin kyky havaita säätämätön syke 1,37 ja säädettävä syke 1,45 muuttujalle.

E TIEDON KÄÄNTÄMINEN -toiminnassa on tietoa tutkijoiden ja tiedon käyttäjien välisten kumppanuuksien historiasta, jota ohjaa tri Linda Li Kanadan potilaskeskeisen KT:n tutkimusjohtaja ja tiedon kääntämisen tutkimusohjelman johtaja UBC:n Kanadan niveltulehdustutkimuskeskuksessa.

E1 Integrated KT Proposal on kehitetty konsultaatiopotilailla Lupus Canadan potilailta Canadian Alliance of Patients with Arthritis (CAPA) ja Singer Family Fund for Lupus Research. Wendy Singer (tarjoaa asiantuntemusta terveystietojen levittämiseen ja antaa tietoa SLE-potilaista, jotka ovat kärsineet HCQ:n aiheuttamasta verkkokalvon toksisuudesta) auttaa koulutusvälineiden kehittämisessä. Co-PI Dr. Bartlett on yli vuosikymmenen työskennellyt potilaskumppaneiden kanssa OMERACTin (Outcome Measures in Rheumatology) ja muiden organisaatioiden kautta auttaakseen levittämään löydöksiä potilasyhteisöissä.

E2:n levittäminen MyLupusGuiden kautta: Nykyisen tutkimuksen tiedot HCQ:sta sisällytetään MyLupusGuide-verkkopohjaiseen potilaskeskeiseen terveydenhallintatyökaluun, jonka on kehittänyt tohtori Fortin yhteistyössä Jack Digital Productions CaNIOS Lupus Canadan kanssa. Nykyisen version kehittämisen validointi/levitys rahoitetaan CIHR:n toiminta- ja levitysapurahoilla.

E3 Kliinikot ja ammattiryhmät: Dr. Bernatsky on CRA:n hoitokomitean jäsen, joka neuvoo CRA:ta reumaattisten sairauksien huumeiden käyttöön liittyvissä politiikoissa. Ryhmä seuraa tietoa haittatapahtumista, jotka liittyvät reumatologiassa käytettäviin lääkkeisiin, mukaan lukien HCQ. Tutkijat toimittavat tiivistelmiä tieteellisiin kokouksiin (American College of Rheumatology, European League Against Rheumatism, CRA:n kokous). Tutkijat pyytävät palautetta toteutettavuudesta/lähestymistapoista MyLupusGuiden integroimiseksi kultaiseksi standardiksi potilaskoulutustyökaluksi koskien HCQ:ta.

E4 Tiedottaminen tulevista ohjeista: Tiimin jäsen tohtori S. Keeling on jo laatinut Kanadan SLE-hoitoohjeet (rahoittaja CIHR ja hyväksynyt CRA ja CaNIOS). Vuonna 2019, jälleen näiden ryhmien toimesta, tohtori Keeling johtaa SLE-hoitojen ohjeita.

E5 Terveysviraston sidosryhmät: Tutkijoilla on yhteyksiä Drug Safety and Effectiveness Network (DSEN) Health Canadan Marketed Health Product Directorate ja Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) kanssa. Drs. Abrahamowicz ja Bernatsky ovat DSEN-rahoitteisen tiimin johtajia.