Hidroxicloroquina no Lúpus Eritematoso Sistêmico

B OBJETIVOS B1 Avaliar em pacientes com LES que reduzem, mas não descontinuam, os fatores de HCQ associados à exacerbação (aumento significativo na atividade da doença, aumento da terapia ou hospitalização para LES).

B2 Para determinar em pacientes com LES que descontinuam os fatores de HCQ associados ao surto (aumento significativo na atividade da doença, aumento da terapia ou hospitalização para LES).

B3 Avaliar a relação temporal entre o uso de HCQ e a toxicidade retiniana em pacientes com LES e como isso pode estar associado a fatores demográficos e clínicos.

B4 Avaliar as preferências do paciente com LES para terapia com HCQ e como as preferências estão associadas a fatores demográficos e clínicos.

B5 Avaliar a relação temporal entre o uso de antimaláricos e outras formas de toxicidade em pacientes com LES e como isso pode estar associado a fatores demográficos e clínicos.

Os membros da equipe acompanharam prospectivamente coortes > 3.700 pacientes adultos com LES (90% expostos a HCQ) com dados coletados e harmonizados sobre dados demográficos e fatores clínicos. Os membros da equipe (Bernatsky Abrahamowicz Fortin Hazlewood) são membros fundadores da equipe da Rede de Segurança e Eficácia de Medicamentos financiada pelo CAN-AIM CIHR.

Os membros têm um histórico de trabalho com pacientes como parceiros de pesquisa (Bartlett Li Bernatsky Fortin Hazlewood). Os laços dos investigadores com as partes interessadas, incluindo os parceiros de pesquisa de pacientes e a Lupus Canada, facilitam a tradução do conhecimento.

MÉTODOS Coortes C1: Os investigadores usarão os dados existentes em pacientes adultos com LES inscritos em coortes de estudo em Montreal, Quebec, Halifax, Winnipeg, Calgary e Toronto.

Os investigadores são membros de redes de pesquisa nacionais (Canadian Network for Improved Outcomes in SLE CaNIOS) e/ou internacionais (Systemic Lupus International Collaborating Clinics SLICC). CaNIOS e SLICC trabalharam décadas em uma abordagem harmonizada para coleta prospectiva. As coortes registram pacientes não selecionados quando se apresentam à clínica. Nas avaliações anuais, são coletados dados sobre drogas, atividade, danos aos órgãos, etc. C2.1 Seleção de pacientes para o Objetivo 1: Na linha de base e nas visitas de acompanhamento, são feitos registros das doses de HCQ do paciente. Começando com a primeira visita com os investigadores de exposição à HCQ, determinará quantos pacientes são registrados como recebendo doses mais baixas ou descontinuando a HCQ na visita de acompanhamento. Os pacientes identificados como tendo dose reduzida de HCQ formarão uma subcoorte para análises de tempo até o evento (sobrevivência). Os investigadores avaliarão apenas a primeira redução de HCQ. A análise avaliará os pacientes desde o momento zero (consulta anual na qual a dose mais baixa de HCQ foi registrada) para avaliar o resultado combinado do primeiro de a) aumento no SLEDAI-2K de pelo menos 4 pontos e/ou b) hospitalização por LES e/ou c) terapia aumentada para LES definida como aumento de HCQ ou novo início ou aumento de corticosteroides ou outro imunossupressor. Além das mudanças clinicamente significativas mínimas aceitas no SLEDAI-2K, os investigadores incluem mudanças de medicamentos e hospitalizações relacionadas ao LES.

Os pacientes estudados no Objetivo 1 serão censurados à direita se o HCQ for descontinuado completamente; estes entrarão em análises para o Objetivo 2. Caso contrário, os pacientes serão acompanhados até o desfecho de interesse ou final do estudo.

C2.3 A seleção de sujeitos para as análises do Objetivo 2 será conduzida de forma semelhante, mas o tempo zero começará quando o indivíduo interromper o HCQ. Análises dos objetivos 1 e 2 realizadas separadamente; os pacientes cuja dose de HCQ foi reduzida, mas depois descontinuada, estarão em análises para o Objetivo 1 até o ponto de descontinuação; O paciente pode contribuir para análises para um ou ambos os objetivos e contribuir para o Objetivo 3. Caso contrário, os pacientes censurados à direita serão acompanhados até o resultado de interesse ou final do estudo.

C2.3 Seleção de sujeitos para o Objetivo 3 O resultado é a toxicidade retiniana avaliada em pacientes expostos a HCQ desde o momento da primeira visita com exposição a HCQ até o momento da documentação da toxicidade retiniana ou final do estudo para pacientes sem resultado. A exposição à CQ (exposição relativamente incomum a medicamentos) também é um fator de risco para toxicidade retiniana, mas essencialmente os pacientes expostos à CQ terão exposição prévia à HCQ.

C3 Fatores demográficos e clínicos C3.1 As variáveis ​​avaliadas incluem sexo, idade no início do LES e raça/etnia. Análises ajustadas para educação como educação podem alterar a adesão.

C3.2 Fatores clínicos para análises multivariadas incluem dados de malignidade da atividade da doença de linha de base do IMC do tabagismo e danos renais. A linha de base refere-se ao tempo zero. O dano renal é capturado com o índice de dano SLICC medindo o dano acumulado. Atividade da doença de linha de base medida pelo índice de pontuação global SLEDAI-2K, confiável e amplamente usado, usado internacionalmente. Os investigadores modelarão exposições a medicamentos variáveis ​​no tempo com abordagem gradual inicialmente com uso de linha de base, ou seja, dose passada atual, recente, atual ou total. Os investigadores usam modelagem de dose cumulativa ponderada sofisticada e inovadora para representar de forma flexível as exposições acumuladas por indivíduos individuais até um determinado ponto de tempo correspondente a cada conjunto de risco para análises de tempo até o evento. Em análises multivariadas, a abordagem permitirá aos investigadores explorar como o risco de toxicidade retiniana pode depender de detalhes da exposição anterior à HCQ, incluindo não apenas a dose cumulativa total, mas também o padrão temporal das doses em vários momentos no passado, com pesos diferenciais para exposições precoces versus posteriores.

Avaliação do resultado C4: SLEDAI-2K e medicamentos são registrados. O SLICC Damage Index tem itens para danos na retina e é atualizado anualmente.

Desenvolvimento do modelo C5: Os investigadores realizarão análises multivariáveis ​​de tempo até o evento em pacientes que diminuem ou descontinuam o HCQ. Os dados para resultados estão disponíveis longitudinalmente na visita anual com datas reais disponíveis apenas para adição/aumento de corticosteróides ou internação por LES. Para outros desfechos, os investigadores lidarão com dados censurados por intervalo, uma questão familiar em farmacoepidemiologia.

Os modelos incluem dados demográficos de linha de base, educação, IMC, duração do LES, dano renal SLEDAI-2K e medicamentos. Análises de sobrevivência simplistas geralmente assumem efeitos lineares de covariáveis ​​contínuas e impõem suposições convencionais de riscos proporcionais (PH); os investigadores sabem que os fatores prognósticos podem ter efeitos dependentes do tempo e/ou não lineares que violam as suposições. Os investigadores vão responder por isso. Os métodos levam em conta possíveis mudanças na taxa de risco ao longo do tempo (violação do PH) e permitem estimar riscos relativos (taxas de risco) e probabilidades reais de ocorrência do evento de interesse.

Abordagem semelhante será usada para o Objetivo 3 em análises de tempo até o evento de toxicidade retiniana em pacientes expostos a HCQ.

Os riscos competitivos ocorrem quando os sujeitos podem experimentar um ou mais eventos que podem competir com o resultado de interesse e dificultar a observação do evento de interesse ou modificar as chances de ocorrência do evento. Nas análises de sensibilidade, os investigadores usam modelos de riscos concorrentes para estimar simultaneamente as associações entre as exposições a HCQ e os perigos de eventos concorrentes.

D CÁLCULOS DE PODER/AMOSTRA D1 Cálculos de poder para modelos multivariados Coortes combinadas incluem mais de 3.300 pacientes expostos a HCQ. Os pacientes tiveram redução da dose de 45% ou descontinuação de HCQ durante o acompanhamento. Os cálculos de poder são baseados nos dados disponíveis, sugerindo que 45%-60% dos pacientes com LES podem apresentar exacerbação ao longo de dez anos de acompanhamento.

Para o SLEDAI-2K basal, assumindo que 35% dos pacientes pontuam menos de 3, os investigadores teriam 90% de poder para detectar FC não ajustada de 1,30 e FC ajustada de 1,37 para variável. Supondo que 20% dos pacientes tenham danos renais, os investigadores terão 90% de poder para detectar uma FC não ajustada de 1,37 e uma FC ajustada de 1,45 para variável.

As atividades de TRADUÇÃO DE CONHECIMENTO são informadas pelo histórico de parcerias entre pesquisadores e usuários do conhecimento dirigidos pela Dra. Linda Li Canada Research Chair em KT Orientada ao Paciente e Diretora do Programa de Pesquisa de Tradução de Conhecimento no Arthritis Research Center of Canada da UBC.

E1 Proposta de KT integrada desenvolvida em pacientes de consulta de pacientes com lúpus Canadá Aliança Canadense de Pacientes com Artrite (CAPA) e Singer Family Fund for Lupus Research. Wendy Singer (fornecendo disseminação de informações especializadas em saúde e fornece informações sobre pacientes com LES que foram afetados por toxicidade retiniana induzida por HCQ) ajudará no desenvolvimento de ferramentas educacionais. Co-PI Dr. Bartlett tem mais de uma década de trabalho com pacientes parceiros por meio do OMERACT (Outcome Measures in Rheumatology) e outras organizações para ajudar a divulgar as descobertas das comunidades de pacientes.

Disseminação E2 via MyLupusGuide: Os dados sobre HCQ do estudo atual serão incorporados na ferramenta de gerenciamento de saúde centrada no paciente baseada na web MyLupusGuide, desenvolvida pelo Dr. Fortin em parceria com a Jack Digital Productions CaNIOS Lupus Canada. Validação/divulgação do desenvolvimento da versão atual financiada por subvenções operacionais e de divulgação do CIHR.

E3 Clínicos e grupos profissionais: O Dr. Bernatsky é membro do Comitê Terapêutico do CRA que assessora o CRA em políticas relacionadas ao uso de medicamentos para doenças reumáticas. Grupo monitora informações sobre eventos adversos relacionados a medicamentos usados ​​em reumatologia, incluindo HCQ. Os investigadores enviam resumos para reuniões científicas (American College of Rheumatology, European League Against Rheumatism, CRA meeting). Os investigadores buscarão feedback sobre viabilidade/abordagens para integrar o MyLupusGuide como padrão-ouro para ferramenta de educação do paciente sobre HCQ.

E4 Informando futuras diretrizes: O membro da equipe, Dr. S. Keeling, já produziu diretrizes canadenses de cuidados com o LES (financiadas pelo CIHR e endossadas pelo CRA e CaNIOS). Em 2019, novamente mandatado por esses grupos, o Dr. Keeling liderará as diretrizes para terapias de LES.

E5 Partes interessadas da agência de saúde: os investigadores têm conexões com a Drug Safety and Effectiveness Network (DSEN), Health Canada's Marketed Health Product Directorate e Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Drs. Abrahamowicz e Bernatsky são co-líderes da equipe financiada pelo DSEN.