Badanie bezpieczeństwa dotyczące dodania niraparybu i dostarlimabu do radioterapii raka odbytnicy

Kryteria przyjęcia:

• Zdolność zrozumienia i chęć wyrażenia niezależnej świadomej zgody; zgoda przedstawiciela ustawowego i/lub pełnomocnictwo jest niedozwolone.
• Wiek co najmniej 18 lat w momencie podania badanego leku
• Miejscowo zaawansowany rak odbytnicy nadający się do resekcji (tj. T3 do T4 lub T1-T4 z N1-2 M0).
• Zaleca się otrzymanie przedoperacyjnej radioterapii
• Odpowiedni stan sprawności (ECOG 0 lub 1; lub KPS > 70).
• Zgódź się przestrzegać zasad stylu życia przez cały czas trwania badania
• Zobowiązać się do nieoddawania krwi podczas badania ani przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

• Bezwzględna liczba neutrofilów < 1500 komórek/µl
• Płytki krwi < 100 000 komórek/µl
• Hemoglobina <9 g/dl
• Stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5 x górna granica normy (GGN) lub obliczony klirens kreatyniny 60 ml/min przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta
• Bilirubina całkowita > 1,5 x GGN (>2,0 x GGN u pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilbertsa) lub bilirubina bezpośrednia > 1 x GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa i aminotransferaza alaninowa > 2,5 x GGN
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) >1,5 × GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub częściowa tromboplastyna (PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych.
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) >1,5 × GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, tj. skurczowe BP > 140 mmHg, rozkurczowe BP > 90 mmHg.
• Transfuzja płytek krwi ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
• Obecność jakichkolwiek zmian przerzutowych M1.
• Wcześniejsza radioterapia miednicy
• Wskazania do całkowitej terapii neoadiuwantowej lub alternatywnego schematu radioterapii
• Aktywna choroba Leśniowskiego-Crohna lub inna choroba zapalna jelit
• Każda choroba w stadium T lub N uznana za nieresekcyjną w chirurgii jelita grubego bez leczenia neoadiuwantowego
• Wcześniejsza terapia anty-PD-L1, terapia PARPi lub znana mutacja germinalna BRCA-1/2, ponieważ pacjenci z mutacjami germinalnymi BRCA-1/2 mają zwiększone ryzyko ciężkiego uszkodzenia prawidłowej tkanki w wyniku połączenia promieniowania i hamowania PARP.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 14 dni od rozpoczęcia terapii zgodnej z protokołem.
• Otrzymano czynniki stymulujące wzrost kolonii ≤ 4 tygodnie przed 1. dniem terapii zgodnej z protokołem.
• Duża operacja ≤ 3 tygodnie przed 1. dniem terapii według protokołu (uczestnik musi wyzdrowieć po wszelkich skutkach operacji).
• Terapia badawcza ≤ 4 tygodnie lub w przedziale czasowym krótszym niż co najmniej 5 okresów półtrwania badanego środka, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed 1. dniem terapii zgodnej z protokołem.
• Znana nadwrażliwość na składniki lub substancje pomocnicze niraparybu i dostarlimabu.
• Znana niedokrwistość, neutropenia lub małopłytkowość stopnia 3. lub 4. spowodowana wcześniejszą chemioterapią, która utrzymywała się przez > 4 tygodnie i była związana z ostatnim leczeniem.
• Znana historia zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (AML)
• Rozpoznanie, wykrycie lub leczenie innego rodzaju nowotworu ≤ 2 lata przed rozpoczęciem leczenia według protokołu (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry i raka szyjki macicy, który został ostatecznie wyleczony).
• Znana historia AE pochodzenia immunologicznego stopnia ≥ 3 po wcześniejszej immunoterapii, z wyjątkiem nieklinicznie istotnych nieprawidłowości laboratoryjnych.
• Rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymał ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
• Pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem wirusem HIV, którzy mają udokumentowane wykrywalne miano wirusa lub pacjenci z udokumentowanym niewykrywalnym miano wirusa i liczbą komórek CD4 < 350 w ciągu 6 miesięcy od pierwszego dnia leczenia w ramach badania. Znane aktywne zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub zapalenie wątroby typu C (np. wykryto kwas rybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV] [jakościowo]).
• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Historia śródmiąższowej choroby płuc.
• Aktywna lub niekontrolowana infekcja wymagająca hospitalizacji lub opóźnienia leczenia.
• Znane poważne, niekontrolowane zaburzenie medyczne lub niezłośliwa choroba ogólnoustrojowa, które wykluczają kwalifikację do poddania się resekcji przedniej dolnej (LAR). Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane arytmie komorowe, niedawno przebyty (w ciągu 90 dni) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane poważne napady padaczkowe lub inne zaburzenia psychiczne uniemożliwiające uzyskanie świadomej zgody
• Ciąża.
• Aktywne karmienie piersią.
• Odmawia stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji od skriningu przez 180 dni po ostatniej dawce niraparybu i po ostatniej dawce dostarlimabu.