Badanie eksploracyjne dotyczące skojarzonej immunoterapii konwersyjnej przerzutów do wątroby typu MSS, początkowego nieoperacyjnego raka jelita grubego w oparciu o status genetyczny

Kryteria przyjęcia:

3.1 Kryteria wejścia:

1. Mężczyzna lub kobieta, wiek ≥18 lat, ≤75 lat
2. Przerzuty gruczolakoraka jelita grubego do wątroby potwierdzone histologicznie, przerzuty do wątroby są początkowo nieoperacyjne
3. Mutacja genu RAS lub typu dzikiego, BRAF typu dzikiego, typu MSS
4. Stan fizyczny ECOG wynosi od 0 do 1 punktów
5. Oczekiwana długość życia wynosi co najmniej 12 tygodni
6. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >1,5×109/l, hemoglobina >8g/dl i płytki krwi >100×109/l (na podstawie normy ośrodka badań klinicznych)
7. Czas protrombinowy (PT) <1,5-krotności górnej granicy normy i prawidłowy czas tromboplastynowy (APTT) <1,5-krotności górnej granicy normy
8. W badaniu laboratoryjnym stężenie kreatyniny w surowicy jest mniejsze lub równe 1,5-krotności górnej granicy normy (jeśli stężenie kreatyniny w surowicy wzrasta, należy pobrać mocz z dobowej zbiórki, z wyjątkiem osób z dobowym klirensem kreatyniny > 50 ml/min) )
9. Gdy nie ma przerzutów do wątroby, aktywność AlAT lub AspAT jest mniejsza lub równa 2,5-krotności górnej granicy zakresu normy, a stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy jest mniejsze lub równe 1,5-krotności górnej granicy zakresu normy; u pacjentów z przerzutami do wątroby AlAT lub AspAT jest mniejsza lub równa 5-krotności górnej granicy referencyjnego zakresu wartości prawidłowych, a bilirubina całkowita w surowicy jest mniejsza lub równa 3-krotności górnej granicy referencyjnego zakresu wartości prawidłowych
10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do przyjęcia odpowiednich środków antykoncepcyjnych podczas leczenia badanym lekiem
11. Podpisana świadoma zgoda
12. Zgodnie z definicją RECIST 1.1, badacz stwierdza, że ​​pacjent ma mierzalną chorobę. Zmiany nowotworowe zlokalizowane w obszarze poprzedniej radioterapii uznaje się za mierzalne, jeśli potwierdzono ich progresję.

Kryteria wyłączenia:

3.2 Kryteria wykluczenia:

1. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (tj. stosowania leków przeciwbólowych, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) wystąpiła w ciągu ostatnich 2 lat. Terapie zastępcze (takie jak tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie są uważane za leczenie ogólnoustrojowe.
2. Z rozpoznaniem niedoboru odporności lub otrzymujących ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem leczenia eksperymentalnego. Po konsultacji ze sponsorem można wyrazić zgodę na stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów.
3. przeciwciało monoklonalne przeciwnowotworowe (mAb) otrzymane w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem badania lub zdarzenia niepożądane spowodowane lekiem otrzymanym 4 tygodnie wcześniej nie ustąpiły (tj. ≤ stopnia 1 lub osiągnęły poziom wyjściowy).
4. Otrzymali chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed pierwszym dniem badania lub zdarzenia niepożądane spowodowane poprzednio otrzymanymi lekami jeszcze nie ustąpiły (tj. stopień ≤ 1 lub osiągnęły poziom wyjściowy). Uwaga: Osoby z neuropatią ≤ stopnia 2 lub utratą włosów ≤ stopnia 2 stanowią wyjątek od tego standardu i mogą kwalifikować się do udziału w badaniu. A. Jeśli pacjenci przeszli poważną operację, przed rozpoczęciem leczenia muszą w pełni wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań spowodowanych interwencją.
5. Wiadomo, że inne nowotwory złośliwe postępują lub wymagają aktywnego leczenia. Wykluczyć raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, które otrzymały leczenie radykalne.
6. Wiadomo, że istnieją aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub nowotworowe zapalenie opon mózgowych. W badaniu mogą wziąć udział również osoby, które otrzymały terapię przerzutów do mózgu, pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (brak progresji choroby potwierdzonej badaniem obrazowym co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym podaniem badanego leku, a wszystkie objawy neurologiczne powróciły do ​​poziomu wyjściowego) ), nie ma dowodów na pojawienie się nowych lub powiększonych przerzutów do mózgu, a steroidoterapię należy przerwać co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Wyjątek ten nie obejmuje nowotworowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które należy wykluczyć niezależnie od tego, czy stan kliniczny jest stabilny. Mają historię zapalenia płuc (niezakaźnego) wymagającego leczenia sterydami lub obecnie cierpią na zapalenie płuc (niezakaźne).
7. Aktywne infekcje wymagające leczenia ogólnoustrojowego.
8. Możliwe jest pomieszanie wyników badań, uniemożliwienie uczestnikom udziału w badaniu w całym procesie potwierdzania historii choroby lub choroby, nieprawidłowego leczenia lub wyników badań laboratoryjnych, albo badacz uważa, że ​​udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie badanych zainteresowania.
9. Wiadomo, że istnieją choroby psychiczne lub choroby związane z nadużywaniem narkotyków, które mogą wpływać na zgodność z wymaganiami testu.
10. W czasie ciąży lub laktacji lub spodziewanego w planowanym okresie badania (od początku wizyty przesiewowej do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (dotyczy grupy pembrolizumabu) lub do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanym lekiem (dotyczy grupy paklitakselu)) poczętych kobiet lub mężczyzn, których małżonek zajdzie w ciążę.
11. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (przeciwciało HIV 1/2).
12. Wiadomo, że ma aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B definiuje się jako znany dodatni wynik testu HBsAg i miana wirusa HBV przekraczającego 2000 IU/ml (104 kopii/ml). Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C definiuje się jako dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C, a wynik ilościowy znanego RNA wirusa zapalenia wątroby typu C jest wyższy niż granica wykrywalności metody analitycznej. Uwaga: badanie HCV RNA (ilościowe) i HBsAg zostanie przeprowadzone w okresie przesiewowym; jeśli wyniki uzyskano w ciągu 3 miesięcy przed okresem przesiewowym, można go również zastosować.
13. Żywe szczepionki zostały zaszczepione w ciągu 30 dni przed planowaną datą rozpoczęcia leczenia w ramach badania. A. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i mogą być stosowane; ale donosowe szczepionki przeciw grypie (takie jak FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

14. Typ mutacji genu BRAF, MSI-H

    -