Explorative Studie zur kombinierten Konversionsimmuntherapie bei Lebermetastasen von initialem inoperablem Darmkrebs vom MSS-Typ basierend auf dem Genstatus

Einschlusskriterien:

3.1 Teilnahmekriterien:

1. Männlich oder weiblich, Alter ≥18 Jahre, ≤75 Jahre
2. Lebermetastasen eines kolorektalen Adenokarzinoms histologisch bestätigt, Lebermetastasen sind zunächst nicht resezierbar
3. RAS-Genmutation oder Wildtyp, BRAF-Wildtyp, MSS-Typ
4. Der physische ECOG-Status beträgt 0 bis 1 Punkte
5. Die Lebenserwartung beträgt mindestens 12 Wochen
6. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,5×109/L, Hämoglobin > 8 g/dL und Blutplättchen > 100×109/L (basierend auf dem Normalwert des klinischen Studienzentrums)
7. Prothrombinzeit (PT) <1,5-fache Obergrenze des Normalwerts und normale Thromboplastinzeit (APTT) <1,5-fache Obergrenze des Normalwerts
8. Laboruntersuchung, Serumkreatinin ist kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der Obergrenze des Referenzbereichs des Normalwerts (bei einem Anstieg des Serumkreatinins muss 24-Stunden-Urin gesammelt werden, außer bei solchen mit einer 24-Stunden-Kreatinin-Clearance > 50 ml/min). )
9. Wenn keine Lebermetastasen vorliegen, ist ALT oder AST kleiner oder gleich dem 2,5-fachen der Obergrenze des Normalwert-Referenzbereichs und das Gesamtbilirubin im Serum ist kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der Obergrenze des Normalwert-Referenzbereichs; Bei Patienten mit Lebermetastasen ist ALT oder AST kleiner oder gleich dem Fünffachen der Obergrenze des Referenzbereichs der Normalwerte und das Gesamtbilirubin im Serum ist kleiner oder gleich dem Dreifachen der Obergrenze des Referenzbereichs der Normalwerte
10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, während der Behandlung mit dem Studienmedikament angemessene Verhütungsmaßnahmen anzuwenden
11. Unterzeichnete Einverständniserklärung
12. Gemäß der Definition von RECIST 1.1 stellt der Prüfer fest, dass der Patient eine messbare Krankheit hat. Tumorläsionen, die sich im Bereich einer vorangegangenen Strahlentherapie befinden, gelten als messbar, wenn ihre Progression bestätigt ist.

Ausschlusskriterien:

3.2 Ausschlusskriterien:

1. In den letzten 2 Jahren ist eine aktive Autoimmunerkrankung aufgetreten, die eine systemische Behandlung erfordert (d. h. die Einnahme von krankheitslindernden Medikamenten, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Ersatztherapien (wie Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gelten nicht als systemische Behandlungen.
2. Bei Ihnen wurde eine Immunschwäche diagnostiziert oder Sie erhielten innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung der experimentellen Behandlung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie. Nach Rücksprache mit dem Sponsor kann die Verwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden genehmigt werden.
3. Anti-Tumor-monoklonale Antikörper (mAb), die innerhalb von 4 Wochen vor dem ersten Tag der Studie erhalten wurden, oder unerwünschte Ereignisse, die durch das 4 Wochen zuvor erhaltene Medikament verursacht wurden, haben sich noch nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder erreichen den Ausgangswert).
4. Sie haben innerhalb von 2 Wochen vor dem ersten Studientag eine Chemotherapie, eine gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder eine Strahlentherapie erhalten oder die durch die zuvor erhaltenen Medikamente verursachten unerwünschten Ereignisse haben sich noch nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder erreichen den Ausgangswert). Hinweis: Personen mit Neuropathie ≤ Grad 2 oder Haarausfall ≤ Grad 2 sind Ausnahmen von diesem Standard und können möglicherweise an der Studie teilnehmen. A. Wenn sich die Probanden einer größeren Operation unterzogen haben, müssen sie sich vor Beginn der Behandlung vollständig von den durch den Eingriff verursachten Toxizitäten und/oder Komplikationen erholt haben.
5. Es ist bekannt, dass andere bösartige Tumoren fortschreiten oder eine aktive Behandlung erfordern. Ausschluss von Hautbasalzellkarzinomen, Hautplattenepithelkarzinomen oder Zervixkarzinomen in situ, die einer radikalen Behandlung unterzogen wurden.
6. Es ist bekannt, dass Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) und/oder eine kanzeröse Meningitis vorliegen. Probanden, die eine Hirnmetastasentherapie erhalten haben, können ebenfalls an dieser Studie teilnehmen, sofern ihr Zustand stabil ist (mindestens 4 Wochen vor der ersten Verabreichung der Testbehandlung wurde durch eine bildgebende Untersuchung kein Fortschreiten der Krankheit bestätigt) und alle neurologischen Symptome auf das Ausgangsniveau zurückgekehrt sind ) gibt es keine Hinweise darauf, dass neue oder vergrößerte Hirnmetastasen aufgetreten sind, und die Steroidtherapie sollte mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgebrochen werden. Diese Ausnahme umfasst nicht die Krebsmeningitis, die unabhängig davon ausgeschlossen werden sollte, ob der klinische Zustand stabil ist. Sie haben in der Vergangenheit eine Lungenentzündung (nicht ansteckend), die eine Steroidbehandlung erfordert, oder leiden derzeit an einer Lungenentzündung (nicht ansteckend).
7. Aktive Infektionen, die eine systemische Behandlung erfordern.
8. Es ist möglich, dass die Testergebnisse verwechselt werden, die Probanden während des gesamten Prozesses der Anamnese oder des Krankheitsnachweises, der abnormalen Behandlung oder der Laborwerte von der Teilnahme an der Forschung ausgeschlossen werden oder der Forscher der Ansicht ist, dass die Teilnahme an der Forschung für die Probanden nicht von Vorteil ist Interessen.
9. Es ist bekannt, dass es psychische oder drogenabhängige Erkrankungen gibt, die die Einhaltung der Testanforderungen beeinträchtigen können.
10. Während der Schwangerschaft oder Stillzeit oder voraussichtlich während des geplanten Versuchszeitraums (vom Beginn des Screening-Besuchs bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung (gilt für die Pembrolizumab-Gruppe) oder bis 180 Tage nach der letzten Dosis von die Studienbehandlung (gilt für die Paclitaxel-Gruppe)) gezeugte weibliche Probanden oder männliche Probanden, deren Ehepartner schwanger wird.
11. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV-1/2-Antikörper).
12. Bekanntermaßen aktive Hepatitis B oder C. Aktive Hepatitis B ist definiert als ein bekanntes positives Ergebnis von HBsAg und einer HBV-Viruslast von mehr als 2000 IE/ml (104 Kopien/ml). Aktive Hepatitis C ist definiert als ein bekanntermaßen positiver Hepatitis-C-Antikörper und das quantitative Ergebnis bekannter Hepatitis-C-RNA liegt über der Nachweisgrenze der Analysemethode. Hinweis: Während des Screening-Zeitraums werden HCV-RNA- (quantitativ) und HBsAg-Tests durchgeführt. Liegen Ergebnisse vor, die innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening-Zeitraum vorliegen, können diese ebenfalls verwendet werden.
13. Lebendimpfstoffe wurden innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studienbehandlung geimpft. A. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und dürfen verwendet werden; aber intranasale Grippeimpfstoffe (wie FluMist®) sind abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.

14. BRAF-Genmutationstyp, MSI-H

    -