Studio esplorativo sull'immunoterapia di conversione combinata per le metastasi epatiche del carcinoma colorettale iniziale non resecabile di tipo MSS basato sullo stato genico

Criterio di inclusione:

3.1 Criteri di ammissione:

1. Maschio o femmina, età ≥18 anni, ≤75 anni
2. Metastasi epatiche di adenocarcinoma colorettale confermate dall'istologia, le metastasi epatiche sono inizialmente non resecabili
3. Mutazione del gene RAS o wild type, BRAF wild type, MSS type
4. Lo stato fisico ECOG è da 0 a 1 punti
5. L'aspettativa di vita è di almeno 12 settimane
6. Conta assoluta dei neutrofili (ANC)>1,5×109/L, emoglobina>8g/dL e piastrine>100×109/L (in base al valore normale del centro di sperimentazione clinica)
7. Tempo di protrombina (PT) <1,5 volte il limite superiore della norma e tempo di tromboplastina normale (APTT) <1,5 volte il limite superiore della norma
8. Esame di laboratorio, la creatinina sierica è inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento del valore normale (se la creatinina sierica aumenta, è necessario raccogliere l'urina delle 24 ore, ad eccezione di quelli con clearance della creatinina delle 24 ore> 50 ml/min )
9. In assenza di metastasi epatiche, ALT o AST è inferiore o uguale a 2,5 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento del valore normale e la bilirubina totale sierica è inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento del valore normale; per i pazienti con metastasi epatiche, ALT o AST è inferiore o uguale a 5 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento dei valori normali e la bilirubina totale sierica è inferiore o uguale a 3 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento dei valori normali
10. Le donne in età fertile devono essere disposte ad adottare adeguate misure contraccettive durante il trattamento con il farmaco oggetto dello studio
11. Consenso informato firmato
12. Secondo la definizione di RECIST 1.1, lo sperimentatore determina che il paziente ha una malattia misurabile. Le lesioni tumorali localizzate nell'area della precedente radioterapia sono considerate misurabili se è confermata la loro progressione.

Criteri di esclusione:

3.2 Criteri di esclusione:

1. Nei 2 anni precedenti si è verificata una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico (cioè l'uso di farmaci antimalarici, corticosteroidi o agenti immunosoppressori). Le terapie sostitutive (come la tiroxina, l'insulina o la terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non sono considerate trattamenti sistemici.
2. - Diagnosi di immunodeficienza o ricezione di terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima somministrazione del trattamento sperimentale. Dopo aver consultato lo sponsor, può essere approvato l'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi.
3. Anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) ricevuto entro 4 settimane prima del primo giorno dello studio, o eventi avversi causati dal farmaco ricevuto 4 settimane prima non si sono ancora ripresi (ossia ≤ grado 1 o hanno raggiunto il livello basale).
4. - Hanno ricevuto chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del primo giorno dello studio, o gli eventi avversi causati dai farmaci precedentemente ricevuti non si sono ancora ripresi (cioè ≤ grado 1 o hanno raggiunto il livello basale). Nota: i soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 o perdita di capelli di grado ≤ 2 sono eccezioni a questo standard e possono essere idonei a partecipare allo studio. UN. Se i soggetti sono stati sottoposti a chirurgia maggiore, devono riprendersi completamente dalla tossicità e/o dalle complicanze causate dall'intervento prima di iniziare il trattamento.
5. È noto che altri tumori maligni progrediscono o richiedono un trattamento attivo. Escludere il carcinoma basocellulare della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il carcinoma cervicale in situ che hanno ricevuto un trattamento radicale.
6. È nota l'esistenza di metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o di meningite cancerosa. Possono partecipare a questo studio anche i soggetti che hanno ricevuto la terapia delle metastasi cerebrali, a condizione che la loro condizione sia stabile (nessuna progressione della malattia confermata dall'esame di imaging almeno 4 settimane prima della prima somministrazione del trattamento di prova e tutti i sintomi neurologici siano tornati al livello basale ), non ci sono prove che si siano verificate metastasi cerebrali nuove o ingrandite e la terapia steroidea deve essere interrotta almeno 7 giorni prima della prima dose del trattamento sperimentale. Questa eccezione non include la meningite cancerosa, che dovrebbe essere esclusa indipendentemente dal fatto che la condizione clinica sia stabile. Avere una storia di polmonite (non infettiva) che richiede un trattamento con steroidi o attualmente soffre di polmonite (non infettiva).
7. Infezioni attive che richiedono un trattamento sistemico.
8. È possibile confondere i risultati del test, impedire ai soggetti di partecipare alla ricerca nell'intero processo di anamnesi o evidenza di malattia, trattamento anomalo o valori di laboratorio, oppure il ricercatore ritiene che la partecipazione alla ricerca non sia nelle migliori dei soggetti interessi.
9. È noto che esistono malattie mentali o da abuso di droghe che possono influire sulla conformità ai requisiti del test.
10. Durante la gravidanza o l'allattamento, o durante il previsto periodo di sperimentazione (dall'inizio della visita di screening a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio (applicabile al gruppo Pembrolizumab), o fino a 180 giorni dopo l'ultima dose di il trattamento in studio (applicabile al gruppo paclitaxel)) ha concepito soggetti di sesso femminile o soggetti di sesso maschile la cui moglie rimane incinta.
11. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpo HIV 1/2).
12. Noto per avere l'epatite B o C attiva. L'epatite B attiva è definita come un risultato positivo noto di HBsAg e una carica virale di HBV superiore a 2000 UI/ml (104 copie/ml). L'epatite C attiva è definita come un anticorpo dell'epatite C noto positivo e il risultato quantitativo dell'RNA dell'epatite C noto è superiore al limite di rilevamento del metodo analitico. Nota: durante il periodo di screening verranno eseguiti i test HCV RNA (quantitativo) e HBsAg; se ci sono risultati ottenuti entro 3 mesi prima del periodo di screening, può anche essere utilizzato.
13. I vaccini vivi sono stati vaccinati entro 30 giorni prima della data di inizio pianificata del trattamento in studio. UN. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e possono essere utilizzati; ma i vaccini influenzali intranasali (come FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

14. Tipo di mutazione del gene BRAF, MSI-H

    -