Otwarte, nieporównawcze, wieloośrodkowe badanie fazy III dotyczące skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji worykonazolu w pierwotnym lub wtórnym leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych

Mężczyźni lub kobiety (niebędące w ciąży) w wieku co najmniej 12 lat.

Wyjściowo u pacjentów musi występować jedno z następujących ogólnoustrojowych lub inwazyjnych zakażeń grzybiczych: ogólnoustrojowe lub inwazyjne zakażenie spowodowane patogenem grzybiczym, dla którego obecnie nie ma zarejestrowanego leczenia, lub ogólnoustrojowe lub inwazyjne zakażenie grzybicze, z dowodami niepowodzenia i/lub nietolerancją/toksycznością leczenie zatwierdzonymi ogólnoustrojowymi lekami przeciwgrzybiczymi.

Definicje niepowodzenia leczenia zatwierdzonymi ogólnoustrojowymi lekami przeciwgrzybiczymi:

W przypadku inwazyjnej aspergilozy i innych inwazyjnych zakażeń grzybiczych – brak odpowiedzi klinicznej po co najmniej 7 dniach ogólnoustrojowego leczenia przeciwgrzybiczego w odpowiednich dawkach;

Tylko w przypadku drożdżakowego zapalenia przełyku – brak odpowiedzi klinicznej po co najmniej 14 dniach stosowania flukonazolu w dawce większej lub równej 200 mg/dobę.

Definicja nietolerancji/toksyczności na leczenie zatwierdzonymi lekami przeciwgrzybiczymi o działaniu ogólnoustrojowym:

Nietolerancja toksyczności infuzyjnej preparatów amfoterycyny B pomimo odpowiedniego leczenia wspomagającego, LUB;

Nefrotoksyczność zdefiniowana jako zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o więcej niż 1,5 mg/dl podczas leczenia amfoterycyną B, LUB;

Istniejące wcześniej zaburzenia czynności nerek definiowane jako zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy powyżej 2,0 mg/dl z przyczyn innych niż leczenie amfoterycyną B.

Ogólnoustrojowe lub inwazyjne zakażenie grzybicze musi być obecne na początku badania i udokumentowane w ciągu czterech tygodni poprzedzających włączenie do badania w następujący sposób: dodatni wynik badania histopatologicznego z dowodami inwazji na tkanki elementów grzybiczych lub dodatni wynik badania serologicznego w przypadku rozpoznania (antygen kryptokokowy płynu mózgowo-rdzeniowego; surowica lub przeciwciała Coccidioides w płynie mózgowo-rdzeniowym; surowica, płyn mózgowo-rdzeniowy lub antygen Histoplasma w moczu) lub pozytywny wynik hodowli mikologicznej z normalnie sterylnego miejsca, pobrany podczas obecnego epizodu infekcji.

Kobiety w wieku rozrodczym (lub mniej niż 2 lata po menopauzie) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy na początku badania i muszą wyrazić zgodę na stosowanie mechanicznych metod antykoncepcji podczas badania. Kobiety nie mogą być w ciąży ani w okresie laktacji.

Na początku badania należy uzyskać podpisaną świadomą zgodę na piśmie.

Zgoda zostanie uzyskana od nieletnich zdolnych do zrozumienia.

Osoby badane mogły wcześniej nie uczestniczyć w tym badaniu.

Pacjenci mogą nie otrzymywać lub nie być w stanie odstawić następujących leków co najmniej 24 godziny przed randomizacją: terfenadyny, cyzaprydu i astemizolu (ze względu na możliwość wydłużenia odstępu QTc).

Pacjenci mogą nie otrzymywać lub nie być w stanie odstawić pochodnych sulfonylomocznika co najmniej 24 godziny przed randomizacją (ponieważ związki te mają wąskie okno terapeutyczne, a zwiększenie stężenia w osoczu może prowadzić do hipoglikemii).

Pacjenci mogli nie otrzymywać następujących leków w ciągu 14 dni przed randomizacją: ryfampicyna, karbamazepina i barbiturany, ponieważ są one silnymi induktorami enzymów wątrobowych i spowodują niewykrywalne stężenie worykonazolu.

Pacjenci nie mogą brać udziału w ślepej próbie jakiegokolwiek badanego leku.

Pacjenci nie mogą mieć wartości AST, ALT, bilirubiny całkowitej ani fosfatazy alkalicznej większej niż 5-krotność górnej granicy normy.

Żaden pacjent ze stężeniem kreatyniny w surowicy większym niż 3,5 mg/dl lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagającą przewlekłej dializy.

Pacjenci mogą nie mieć alergicznej aspergilozy oskrzelowo-płucnej, aspergilloma, zygomikozy, izolowanej kandydurii i/lub kandydemii związanej z cewnikiem lub urządzeniem.

U pacjentów mogą nie występować zakażenia grzybicze, które nie są uważane za inwazyjne lub ogólnoustrojowe, w tym dermatofitoza i kandydoza jamy ustnej i gardła.

Pacjenci mogą nie otrzymywać lub prawdopodobnie nie otrzymywać żadnego eksperymentalnego leku (żadnej nielicencjonowanej nowej substancji chemicznej), z wyjątkiem jednej z następujących klas leków: chemioterapeutyki przeciwnowotworowe, leki przeciwretrowirusowe lub inne terapie zakażeń oportunistycznych związanych z HIV/AIDS.

Pacjenci mogą nie otrzymywać lub prawdopodobnie nie będą otrzymywać następujących leków lub terapii w okresie badania:

G-CSF lub GM-CSF (do innych niż leczenie granulocytopenii);

Wszelkie ogólnoustrojowe leki przeciwgrzybicze;

Transfuzje krwinek białych.

Pacjenci mogą nie wykazywać nadwrażliwości lub nietolerancji na azolowe leki przeciwgrzybicze, w tym mikonazol, ketokanazol, flukonazol lub itrakonazol.

Pacjenci muszą mieć oczekiwaną długość życia większą niż 72 godziny.

Pacjenci nie mogą mieć żadnego stanu, który w opinii badacza mógłby wpłynąć na bezpieczeństwo pacjenta, uniemożliwić ocenę odpowiedzi lub uczynić mało prawdopodobnym możliwość zakończenia rozważanego przebiegu terapii.