Czynniki ryzyka zwapnienia naczyń u pacjentów hemodializowanych

Choroby sercowo-naczyniowe (CVD) są głównymi przyczynami zgonów i hospitalizacji pacjentów dotkniętych ESRD. Ryzyko zgonu z powodu CVD jest wykrywalne już we wczesnych stadiach przewlekłej niewydolności nerek i jest od 20 do 30 razy większe niż w populacji ogólnej. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek tradycyjne czynniki ryzyka CVD nie dają zadowalającego wyjaśnienia tak wysokiej śmiertelności i zachorowalności. Wśród nich brano pod uwagę zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej, stany zapalne, wiek dializacyjny, niedokrwistość, hiperhomocysteinemię, stres oksydacyjny, niedożywienie, wysoki poziom lipoprotein i dysfunkcję śródbłonka (4).

Ostatnio więcej uwagi poświęca się zaburzeniom równowagi fosforanowo-wapniowej związanym z obecnością lub postępem zwapnienia naczyń (VC) u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Zauważono, że wiele czynników przyczynia się do VC innych niż metabolizm minerałów: stosowanie środków wiążących fosforany na bazie wapnia, cukrzyca, starzenie się, stany zapalne, cytokiny i BMI.

Obecnie uważa się, że zwapnienie tętnic jest aktywnym procesem, który obejmuje fenotypową transformację komórek mięśni gładkich naczyń (VSMC) w tworzące kości komórki podobne do osteoblastów (ob), które są zdolne do ekspresji i/lub uwalniania białek macierzy kostnej, które są niezbędne do wspomagania procesu kalcyfikacji: OPG, RANKL, OPN, fetuina A i MGP. Wykazano, że kilka bodźców, przede wszystkim zmiany mineralne, indukuje modulację tej fenotypowej transformacji. Rzeczywiście, ekspresja i wydzielanie wyżej wymienionych białek jest regulowane przez kilka cząsteczek, takich jak TGFβ, receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów (PPAR)γ, czynnik martwicy nowotworu (TNF)α.

Zwapnienia rozwijają się w dwóch miejscach w ścianie tętnicy, błonie wewnętrznej i warstwie środkowej: 1) zwapnienia błony wewnętrznej często występują w zaawansowanych stadiach miażdżycy i są związane z pękaniem blaszki miażdżycowej i niedrożnością naczynia; 2) zwapnieniem warstwy środkowej lub stwardnieniem Mockenberga, obserwuje się zarówno w naczyniach pojemnościowych, jak i mięśniowych, powoduje sztywność tętnic i wysokie ciśnienie tętna oraz jest niezależnym czynnikiem ryzyka śmiertelności pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.

Oba rodzaje zwapnień mają istotny wpływ na chorobowość i śmiertelność u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, zwłaszcza jeśli wzór zwapnień dotyczy tętnic wieńcowych.

Często trudno jest ocenić, czy proces zwapnień zlokalizowany jest głównie w błonie wewnętrznej, w ośrodku, czy w obu. Ostatnio zastosowano nowe techniki obrazowania w celu wiarygodnego wykrywania i obiektywnego pomiaru stopnia zwapnienia naczyń. Techniki te obejmują wykorzystanie tomografii komputerowej z wiązką elektronów (EBCT) i MSCT do ilościowego określenia zwapnienia tętnic wieńcowych (CAC).

Stopień zwapnienia w tętnicach wieńcowych mierzy się w celu uzyskania oceny wapnia. Ostatnio w kilku badaniach przeanalizowano korelację między inhibitorami i promotorami VC a chorobami sercowo-naczyniowymi i VC. W szczególności w badaniach tych przeanalizowano rolę fetuiny A, MGP, OPG, OPN. Tylko nieliczne badania obejmowały pacjentów z mocznicą i dotyczyły indywidualnie tylko niektórych z tych czynników hamujących.

Celem naszego badania jest ocena w kohorcie 253 pacjentów możliwych związków wyniku CAC ocenianego za pomocą MSCT z czynnikami ryzyka VC.

Wybraliśmy 253 pacjentów przewlekle hemodializowanych spośród pacjentów poddawanych hemodializie w Oddziale Dializy Nefrologii i Transplantacji Nerek Szpitala Uniwersyteckiego S.Orsola w Bolonii we Włoszech w okresie od kwietnia 2003 do marca 2008. Wszyscy pacjenci rozpoczęli dializy od co najmniej 6 miesięcy na początku badania. U wszystkich pacjentów uwzględniono płeć, wiek w momencie rozpoczęcia dializy, miesiące hemodializy, długość okresu od wystąpienia przewlekłej niewydolności nerek do rozpoczęcia dializy, BMI, ciśnienie tętnicze krwi, nałóg tytoniowy.

Średni wiek to 62,5 ± 13,5 roku, średni wiek dializowany to 41,6 ± 62,8 miesiąca. Od każdego pacjenta pobierana jest próbka krwi w celu sprawdzenia podstawowych wartości hemoglobiny, hematokrytu, folianów, witaminy B12, białka reaktywnego C, PTH, wapnia, fosforu, albuminy, fosfatazy alkalicznej, cholesterolu całkowitego, cholesterolu HDL, cholesterolu LDL, triglicerydów, mocznika kwas, fibrynogen, homocysteina. W celu lepszego zrozumienia metabolizmu mineralnego zostaną sprawdzone TGFb1, fetuina A, OPG, FGF 23, OPN i MGP. Wartości dla każdego pacjenta będą medianą 4 oznaczeń, każda próbka została pobrana przed sesją dializy w środku tygodnia. U wszystkich pacjentów ocenia się również okres ekspozycji na produkt fosforanu wapnia większy niż 55 mg/dl (dni CaxP>55). W tym pomiarze bierze się pod uwagę maksymalną wartość fosforanów, dla tych pacjentów, którzy przyjmują środki wiążące fosforany na bazie wapnia, miarę iloczynu fosforanu wapnia uzyskuje się biorąc pod uwagę okres maksymalnego doustnego przyjmowania tych leków. Ponadto produkt fosforanu wapnia oceniany jest co miesiąc, w okresie dializy przed rozpoczęciem badania i odnotowywany jest czas przekroczenia 55 mg/dl (n CaxP >55).

W ten sam sposób ocenia się okres ekspozycji na stężenie fosforanów > 6 mg/dl oraz czasy, w których marker przekraczał 6 mg/dl.

Odnotowano rodzaj substancji wiążących fosforany, skupiając się na różnych powiązaniach między lekami dostępnymi na rynku. Stan sercowo-naczyniowy pacjenta jest dokładniej definiowany za pomocą punktacji w zakresie od 0 do 2 dla każdego pacjenta: 0 to brak jakiegokolwiek zdarzenia sercowo-naczyniowego w historii klinicznej pacjenta, 1 jako jedno zdarzenie sercowo-naczyniowe, 2 jako dwa lub więcej zdarzeń sercowo-naczyniowych. W skriningu chorób układu krążenia ocenia się obecność lub brak kardiomiopatii niedokrwiennej, waskulopatii mózgowej lub obwodowej. Chorobę wieńcową sprawdzano za pomocą jednego z następujących parametrów: 1) wcześniejsza dokumentacja ostrego zawału mięśnia sercowego; 2) objawowe zdarzenia VC w wywiadzie klinicznym potwierdzone dodatnim wynikiem testu na bieżni; 3) zwężenie tętnicy wieńcowej powyżej 50% w jednym z trzech głównych naczyń wieńcowych udokumentowane badaniem angiograficznym. Chorobę naczyniowo-mózgową badano na podstawie jednego z następujących kryteriów: 1) przebyty udar mózgu; b) zwężenie tętnicy szyjnej powyżej 50% udokumentowane badaniem dopplerowskim. Chorobę naczyń obwodowych oceniano na podstawie objawów chromania przestankowego, wcześniejszego zabiegu chirurgicznego, dokumentacji angiograficznej lub dopplerowskiej znacznego zwężenia naczyń brzusznych, biodrowych i udowych.

Wszyscy chorzy poddawani są badaniu MSCT w celu określenia uwapnienia naczyń wieńcowych i oceny stopnia uwapnienia. Instrumentalną ocenę zwapnienia naczyń wieńcowych i ilościową ocenę stopnia uwapnienia wieńcowego uzyskuje się za pomocą Somatom Sensation 16 Cardiac (Siemens Farcheim, Niemcy), wynik uwapnienia oceniono za pomocą specjalnego oprogramowania (Syngo Ca-score, Siemens) zgodnie z do układu Agatstona (18).

Pacjenci są również grupowani na podstawie zdarzeń sercowo-naczyniowych i biochemii surowicy pod kątem obrotu kostnego, aby ocenić, czy mogą pojawić się jakiekolwiek różnice. Dodatkową grupę pacjentów uzyskano dla BMI dzieląc pacjentów z BMI < 18,5, z BMI między 18,5 a 30 i powyżej 30, aby wziąć pod uwagę wszelkie możliwe różnice w punktacji uwapnienia.