Fattori di rischio della calcificazione vascolare nei pazienti in emodialisi

Le malattie cardiovascolari (CVD) sono le principali cause di morte e ospedalizzazione nei pazienti affetti da ESRD. Il rischio di morte per CVD è già rilevabile nelle prime fasi dell'insufficienza renale cronica ed è da 20 a 30 volte superiore rispetto alla popolazione generale. Nei pazienti con ESRD i tradizionali fattori di rischio per CVD non offrono una spiegazione soddisfacente per un tasso di mortalità e morbilità così elevato. Tra questi, sono stati considerati lo squilibrio calcio-fosfato, l'infiammazione, l'età della dialisi, l'anemia, l'iperomocisteinemia, lo stress ossidativo, la malnutrizione, gli alti livelli di lipoproteine ​​e la disfunzione endoteliale (4).

Recentemente è stata prestata maggiore attenzione allo squilibrio del fosfato di calcio coinvolto nella presenza o nella progressione della calcificazione vascolare (VC) nei pazienti con ESRD. Sono stati notati molteplici fattori che contribuiscono al VC oltre al metabolismo minerale: l'uso di chelanti del fosfato a base di calcio, diabete, invecchiamento, infiammazione, citochine e indice di massa corporea.

In effetti, ora si ritiene che la calcificazione arteriosa sia un processo attivo che coinvolge la trasformazione fenotipica delle cellule muscolari lisce vascolari (VSMC) in cellule simili agli osteoblasti (ob) che formano l'osso che sono in grado di esprimere e/o rilasciare proteine ​​della matrice ossea che sono necessari per supportare il processo di calcificazione: OPG, RANKL, OPN, fetuina A e MGP. Diversi stimoli, primo fra tutti i cambiamenti minerali, hanno dimostrato di indurre o modulare questa trasformazione fenotipica. Infatti l'espressione e la secrezione delle suddette proteine ​​è regolata da diverse molecole come il TGF β, i recettori attivati ​​dal proliferatore del perossisoma (PPAR) γ, il fattore di necrosi tumorale (TNF) α.

La calcificazione si sviluppa in due siti nella parete arteriosa, l'intima e lo strato mediale: 1) la calcificazione intimale è frequente negli stadi avanzati dell'aterosclerosi ed è associata alla rottura della placca e all'occlusione del vaso; 2) la calcificazione dello strato mediale, o sclerosi di Mockenberg, si osserva sia nei vasi capacitivi che nei vasi muscolari, provoca rigidità arteriosa e un'elevata pressione del polso ed è un fattore di rischio indipendente per la mortalità dei pazienti con ESRD.

Entrambi i tipi di calcificazioni hanno un impatto importante in termini di morbilità e mortalità nei pazienti con malattia renale all'ultimo stadio, soprattutto se il pattern di calcificazione colpisce le arterie coronarie.

Spesso è difficile valutare se il processo di calcificazione è prevalentemente localizzato nell'intima, nella media o in entrambe. Recentemente sono state utilizzate nuove tecniche di imaging per rilevare in modo affidabile e misurare oggettivamente l'estensione della calcificazione vascolare. Queste tecniche includono l'uso della tomografia computerizzata a fascio di elettroni (EBCT) e MSCT per quantificare la calcificazione dell'arteria coronaria (CAC).

Il grado di calcificazione all'interno delle arterie coronarie viene misurato per ottenere un punteggio di calcio. Recentemente, diversi studi hanno analizzato la correlazione tra inibitori e promotori di VC e sia malattie cardiovascolari che VC. In particolare, questi studi hanno analizzato il ruolo della fetuina A, MGP, OPG, OPN. Solo pochi studi hanno coinvolto pazienti uremici e hanno considerato individualmente solo alcuni di questi fattori inibitori.

Lo scopo del nostro studio è valutare in una coorte di 253 pazienti, le possibili associazioni del punteggio CAC valutato da MSCT con i fattori di rischio di VC.

Abbiamo selezionato 253 pazienti in emodialisi cronica tra quelli sottoposti a emodialisi presso l'Unità di Nefrologia Dialisi e Trapianti Renali, Azienda Ospedaliera Universitaria S.Orsola, Bologna, Italia tra aprile 2003 e marzo 2008. Tutti i pazienti hanno iniziato la dialisi da almeno 6 mesi all'inizio dello studio. Tutti i pazienti sono considerati per sesso, età all'inizio della dialisi, mesi di emodialisi, durata del periodo dall'insorgenza dell'insufficienza renale cronica all'inizio della dialisi, BMI, pressione arteriosa, abuso di tabacco.

L'età media è di 62,5 ± 13,5 anni, l'età media della dialisi è di 41,6 ± 62,8 mesi. Per ogni paziente viene prelevato un campione di sangue per controllare i valori basali di emoglobina, ematocrito, folati, vitamina B12, proteina C reattiva, PTH, calcio, fosforo, albumina, fosfatasi alcalina, colesterolo totale, colesterolo HDL, colesterolo LDL, trigliceridi, acido, fibrinogeno, omocisteina. Per comprendere meglio il metabolismo minerale verranno controllati TGFb1, fetuina A, OPG, FGF 23, OPN e MGP. I valori per ogni paziente saranno la mediana di 4 determinazioni, ogni campione è stato prelevato prima della sessione di dialisi infrasettimanale. In tutti i pazienti viene valutato anche il periodo di esposizione ad un prodotto di fosfato di calcio maggiore di 55 mg/dl (giorni CaxP>55). Per questa misura si considera il valore massimo di fosfato, per quei pazienti che assumono chelanti del fosfato a base di calcio la misura del prodotto di fosfato di calcio si ottiene considerando il periodo di massima assunzione orale di questi farmaci. Inoltre viene valutato mensilmente il prodotto fosfato di calcio, nel periodo di dialisi precedente l'inizio dello studio, e vengono registrati gli orari in cui la misura ha superato i 55 mg/dl (n CaxP >55).

Allo stesso modo viene valutato il periodo di esposizione ad una concentrazione di fosfato > 6 mg/dl ei tempi in cui il marcatore ha superato i 6 mg/dl.

Il tipo di chelanti del fosfato viene registrato concentrandosi sulle diverse associazioni tra i farmaci disponibili in commercio. Lo stato cardiovascolare del paziente è definito in modo più rigoroso con un punteggio compreso tra 0 e 2 per ciascun paziente: 0 è l'assenza di eventi cardiovascolari nella storia clinica del paziente, 1 come un evento CV, 2 come due o più eventi cardiovascolari. Per quanto riguarda lo screening delle malattie cardiovascolari, viene valutato come segue: presenza o assenza di cardiomiopatia ischemica, vasculopatia cerebrale o periferica. La malattia coronarica è stata valutata mediante uno dei seguenti parametri: 1) pregressa documentazione di infarto miocardico acuto; 2) eventi sintomatici di CV nella storia clinica confermati da un test positivo al tapis roulant; 3) stenosi coronarica superiore al 50% in uno dei tre grandi vasi coronarici documentata da uno studio angiografico. La malattia cerebrovascolare è stata indagata in base a uno dei seguenti criteri: 1) un precedente ictus cerebri; b) stenosi del vaso carotideo superiore al 50% documentata da esame Doppler. La malattia vascolare periferica è stata valutata dall'evidenza di claudicatio intermittens, precedente procedura chirurgica, documentazione angiografica o Doppler di stenosi significative nei vasi addominali, iliaci e femorali.

Tutti i pazienti vengono sottoposti a TCMS per la determinazione della calcificazione vascolare coronarica e la valutazione del punteggio del calcio. La valutazione strumentale della calcificazione vascolare coronarica e la quantificazione del calcio score coronarico è ottenuta mediante Somatom Sensation 16 Cardiac (Siemens Farcheim, Germany), il punteggio del calcio è stato valutato mediante un software specifico (Syngo Ca-score, Siemens) secondo al sistema Agatston (18).

I pazienti sono anche raggruppati per membro di eventi cardiovascolari e per mezzo di biochimica sierica per turnover osseo per valutare se qualche differenza potrebbe emergere. Un ulteriore gruppo di pazienti è stato ottenuto per BMI dividendo i pazienti con BMI < 18,5, con BMI tra 18,5 e 30 e oltre 30 per considerare ogni possibile differenza del punteggio del calcio.