Ocena terapii kortykosteroidami u dzieci z ciężką sepsą — randomizowane badanie pilotażowe (StePS)

1. CEL: Potrzeba przeprowadzenia badania pediatrycznego sterydów w sepsie – potencjalne korzyści i zagrożenia Zidentyfikowano liczne cele dla nowych terapii w sepsie, z których żaden nie okazał się korzystny dla dzieci. Wyniki badań dorosłych nie mogą zatem być ekstrapolowane bezpośrednio na choroby wieku dziecięcego. Kortykosteroidy zmieniają równowagę zapalną zarówno w korzystny, jak i szkodliwy sposób w ciężkiej sepsie. Niedawne badania z udziałem dorosłych wykazały, że przejściowa niewydolność kory nadnerczy jest związana z niepożądanymi wynikami i że kortykosteroidy zwiększają przeżywalność w określonych grupach pacjentów, a steroidoterapia zastępcza stała się standardem leczenia. W wiodących ośrodkach pediatrycznych w Wielkiej Brytanii istnieje niewielka jednolitość w podejściu do steroidowej terapii zastępczej. W opinii ekspertów podkreślono, że wytyczne mają charakter tymczasowy i wymagają odpowiednich badań pediatrycznych. Steroidy są postrzegane jako „bezpieczne” i „tanie”, ale nie powinny być wprowadzane do praktyki pediatrycznej bez dalszych badań. Sepsa w dzieciństwie różni się pod względem śmiertelności (około 10% ogółem u dzieci w porównaniu z ponad 40% u dorosłych), odporności tła, współzachorowalności i organizmów sprawczych. Biorąc pod uwagę niższą ogólną śmiertelność w przypadku sepsy u dzieci, steroidy mogą zaburzać równowagę zapalną u dzieci, powodując więcej szkód niż korzyści. Nie wiadomo, którzy pacjenci powinni być objęci interwencją terapeutyczną; jakie są najbardziej odpowiednie punkty końcowe; czy długość sterydoterapii może być krótsza u dzieci; lub czy nastąpi odbicie immunologiczne.
2. PROJEKTOWANIE I METODOLOGIA:

Jest to otwarte, randomizowane, prospektywne, pilotażowe badanie eksploracyjne kortykosteroidowej terapii zastępczej w trzech ośrodkach. Pomiary funkcji nadnerczy zostaną ocenione przy wejściu do badania. W celu zbadania profilu stanu zapalnego i wpływu wymiany kortykosteroidów, pobrana zostanie krew do analizy cytokin i białek krzepnięcia. Badanie to dostarczy danych pilotażowych niezbędnych do zaprojektowania ostatecznej próby kortykosteroidowej terapii zastępczej z identyfikacją zmiennych, które mogą poprawić naszą zdolność do stratyfikacji pacjentów do interwencji i mechanistycznej charakterystyki modulującego wpływu steroidów na stan zapalny u dzieci z ciężkim posocznica. Rejestracja zostanie przeprowadzona w dwóch etapach (patrz diagramy schematów w protokole). Czterdzieścioro pięcioro kwalifikujących się dzieci zostanie losowo przydzielonych do steroidowej terapii zastępczej na 2 dni (n=30) lub intensywnego badania bez interwencji (n=15) w randomizacji 2:1 (etap 1); 45 pacjentów (etap 2) zostanie następnie losowo przydzielonych do steroidowej terapii zastępczej przez 5 dni (n=30) lub intensywnego badania bez interwencji (n=15). Randomizacja zostanie przeprowadzona zgodnie z listą wygenerowaną komputerowo i będzie podzielona na warstwy według wieku (<1 lat; 1 rok lub więcej). Przejście z etapu 1 do etapu 2 nastąpi po tymczasowej analizie przeprowadzonej przez Grupę Monitorującą Próbę w celu zapewnienia bezpieczeństwa. To eskalacyjne podejście dostarczy danych dotyczących bezpieczeństwa, informacji na temat długości terapii oraz oceny możliwych klinicznych i laboratoryjnych punktów końcowych oprócz śmiertelności, zmniejszając potencjalne zdarzenia niepożądane w fazie pilotażowej, jednocześnie dostarczając danych istotnych dla tej populacji. Duży nadmiar poważnych zdarzeń niepożądanych w fazie 1 spowoduje przerwanie badania. Po starannym rozważeniu przez badaczy i podczas procesu wzajemnej oceny, placebo nie będzie stosowane w tym badaniu, co będzie stanowiło podstawę przyszłego dużego randomizowanego, kontrolowanego badania fazy 3.

UCZESTNIKOM BADAŃ OTRZYMANE SĄ NASTĘPUJĄCE INTERWENCJE, KTÓRE NIE SĄ CZĘŚCIĄ RUTYNOWEJ OPIEKI KLINICZNEJ (Proszę odnieść się również do rycin 1-4 w protokole, którego nie możemy tutaj odtworzyć): Dzieci zostaną przebadane przy przyjęciu na OIOM. Przystąpienie do badania po wyrażeniu zgody wiąże się z badaniem klinicznym funkcji endokrynologicznych polegającym na wykonaniu 2 badań krwi. Lista zabiegów przeprowadzonych w badaniu przedstawia się następująco:

1. potwierdzić wymagania kwalifikacyjne, ocenić istniejące wcześniej schorzenia i historię medyczną, odnotować wagę, wzrost, parametry życiowe, dane w celu poinformowania o ocenie ciężkości klinicznej, pełną ocenę infekcji, klinicznie istotne badania laboratoryjne
2. test stymulacji kortykotropinami
3. wiele próbek do badań (testy endokrynologiczne, cytokinowe i krzepnięcia)
4. leczenie kortykosteroidami w przypadku randomizacji do grupy leczenia
5. kontynuacja w rutynowej klinice